一种含有银杏内酯b和维生素k拮抗剂的药物组合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种含银杏内醋Β的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 华法林是间接作用的香豆素类口服抗凝药，为双香豆素衍生物，化学结构为 3-(a-苯基丙酬）-4-径基香豆素。在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血，通过抑 制维生素 K在肝脏细胞内合成凝血因子II、W、IX、X，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的 簇基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ -簇基谷氨酸，后者再与巧离子结合，才能 发挥其凝血活性。本药的作用是抑制簇基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用， 必须等待运些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所W本药起效缓慢，仅在体内有 效，停药后药效持续时间较长（直到维生素 Κ依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用 才消失）。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素 Κ依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入 血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低 凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子II、VII、IX、X、蛋白S和蛋白 C合成减少，而"假凝血因子"亦即"维生素 Κ括抗药诱导蛋白质"增多，达到抗凝效应。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓 的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成 的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑 制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）作用的结果。本药的药动学参数较 稳定，优于其它口服抗凝药（如茵巧二酬、苯丙径香豆素和双香豆素等）。在非风湿性屯、房 颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。
[0003] 然而，华法林长期使用会导致患者对其产生耐受，疗效变差。如何克服单用华法林 抑制血小板聚集聚集效果较差的问题亟待解决。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服香豆素类口服抗凝药华法林单用于抗血小板聚集时产生 的耐药性，使患者保持良好的依从性而研制出的一种具有协同作用的新的药物组合物。 阳0化]本发明提供了一种含银杏内醋Β的药物组合物，它含有银杏内醋Β和维生素 Κ括 抗剂。
[0006] 其中，所述的维生素 Κ括抗剂为华法林。
[0007] 其中，银杏内醋Β与华法林的重量配比为：银杏内醋Β1-20份和华法林0. 2-40份。 优选地，二者的重量配比为：银杏内醋Β5-15份和华法林0. 5-20份。进一步优选地，二者的 重量配比为：银杏内醋Β7-13份和华法林1-10份。更进一步优选地，二者的重量配比为：银 杏内醋Β8-12份和华法林2. 5-7. 5份。再进一步优选地，二者的重量配比为：银杏内醋Β10 份和华法林5份。
[0008] 本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括w下步骤：
[0009] S1 :按组份及重量比称取原料银杏内醋B和维生素 K括抗剂；
[0010] S2:将原料混合后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
[0011] 其中，维生素 K括抗剂为华法林。
[0012] 其中，所述的药学上可接受的辅料包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、薦糖、滑石粉、糊 精、环糊精、微晶纤维素、交联簇甲基纤维素钢、簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素、交联 聚维酬、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸儀、右旋糖酢、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、纤维植物油、苯甲酸钢、水杨酸钢、盐酸、构祿酸、构祿酸纳、憐酸二氨钢、憐酸氨 二钢、明胶、卵憐脂、维生素 C中的一种或是几种。
[0013] 其中，所述的药物制剂包括：片剂、胶囊剂、软胶囊、口服液、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、 散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、贴剂、滴剂、喷雾剂、霜剂、混悬剂、町剂、乳剂、水针剂、粉针 剂、祀向制剂、缓释制剂、控释制剂。
[0014] 本发明提供了前述药物组合物在制备抗血小板聚集药物中的用途。
[0015] 本发明提供了银杏内醋B与维生素 K括抗剂在制备抗血小板聚集联合用药中的应 用。
[0016] 其中，所述的维生素 K括抗剂为华法林。 阳017] 其中，所述原料的重量配比为：银杏内醋B1-20份和华法林0. 2-40份。
[0018] 优选地，所述原料的重量配比为：银杏内醋B5-15份和华法林0. 5-20份。进一步 优选地，所述原料的重量配比为：银杏内醋B7-13份和华法林1-10份。更进一步优选地，所 述各原料的重量配比为：银杏内醋B8-12份和华法林2. 5-7. 5份。再进一步优选地，所述各 原料的重量配比为：银杏内醋B10份和华法林5份。
[0019] 本发明提供的药物组合物，因其中含有银杏内醋B和华法林活性成分，可W通过 不同的作用机制抗血小板聚集，银杏内醋B能显著促进华法林的抗血小板聚集功能，亦能 消除/降低因单用华法林产生的天然耐药性和出血风险，使患者保持良好的依从性，增强 患者肝脏受体与华法林的亲和力，两者具有协同增效的作用，为临床研究提供了更好的选 择。
[0020] 本发明药物组合物配方新颖、组分简单、作用机制明确、且疗效显著、不易产生耐 受性，可实现工业化大生产。
[0021] 本发明将银杏内醋B与华法林联合使用，二者可W发挥协同增效作用，抑制血小 板聚集的效果优良。
[0022] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可W做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0023] W下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于W下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0024] 本发明所述的银杏内醋B单体化合物，可W通过购买市售产品得到，或通过将银 杏内醋在现有方法上进行分离纯化制得；华法林化合物亦可通过购买市售产品得到，亦或 通过现有方法合成而得。经检验，所有单体化合物均与相应对照品结构相符，且经HPLC检 测其纯度均在95 % W上。 阳〇2引实施例1
[0026] 银杏内醋B10份
[0027] 华法林5份
[0028] 药学上可接受的常规辅料
[0029] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成片剂。
[0030] 实施例2 阳0川银杏内醋B8份 W巧 华法林7. 5份
[0033] 药学上可接受的常规辅料
[0034] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成胶囊剂或 软胶囊剂。 阳0对 实施例3
[0036] 银杏内醋B12份 W37] 华法林2. 5份
[0038] 药学上可接受的常规辅料
[0039] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成丸剂。 W40] 实施例4 阳OW 银杏内醋B7份 W42] 华法林10份
[0043] 药学上可接受的常规辅料
[0044] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成口服液。 W45] 实施例5
[0046] 银杏内醋B13份 阳〇47] 华法林1份
[0048] 药学上可接受的常规辅料
[0049] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成滴丸剂。
[0050] 实施例6 阳05U 银杏内醋B5份 阳05引华法林20份
[0053] 药学上可接受的常规辅料
[0054] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成喷雾剂。 阳〇5引 实施例7
[0056] 银杏内醋B15份 W57] 华法林0. 5份
[0058] 药学上可接受的常规辅料
[0059] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成水针剂或 粉针剂。 W60] 实施例8 WOW] 银杏内醋B1份 阳0创华法林40份
[0063] 药学上可接受的常规辅料
[0064] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成缓释制剂 或控释制剂。 W65] 实施例9 [0066] 银杏内醋B20份 W67] 华法林0. 2份
[0068] 药学上可接受的常规辅料
[0069] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成祀向制 剂。
[0070] 实施例10 阳0川银杏内醋B8份 阳0巧华法林2. 5份
[0073] 药学上可接受的常规辅料
[0074] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成颗粒剂或 混悬剂。
[00巧]下面通过实验例的方式进一步说明本发明的有益效果：
[0076] 实验例1银杏内醋B与维生素 K括抗剂组合物抑制家兔血小板聚集作用实验研究 阳077] 1材料与方法
[0078] 1. 1实验动物
[00巧]日本大耳白兔128只，体重（2. 0 + 0. 2)kg，雌雄各半，由重庆医科大学实验动物中 屯、提供[动物合格证号：XCXK (渝）20020001]。
[0080] 1. 2实验药物
[0081] 下述的配比均为重量比。
[0082] 银杏内醋B (自制）、华法林（自制）、组合物1 (银杏内醋B :华法林=1 :0. 2)、 组合物2 (银杏内醋B:华法林=1:40)、组合物3 (银杏内醋B:华法林=20:0. 2)、组合物 4 (银杏内醋B:华法林=20:40)、组合物5