丁苯酞或其衍生在制备治疗或预防脑瘫的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物用途领域，具体设及一种下苯献或其衍生在制备治疗或预防脑擁 的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 小儿脑性擁痕又称小儿大脑性擁痕，俗称脑擁，是指自受孕开始至婴儿期非进行 性脑损伤和发育缺陷所导致的综合症，主要表现为运动障碍及姿势异常，可伴有不同程度 的智力低下，惊厥、屯、理行为异常、感知觉障碍及其他异常。是具有不同临床表现的一种综 合征，而不是一种单一的疾病。脑擁是小儿时期常见的中枢神经障碍综合征，病变部位在 脑，累及四肢，常伴有智力缺陷、癒痛、行为异常、精神障碍及视、听觉、语言障碍等症状。
[0003] 脑擁的病因复杂，导致脑擁的直接病因是脑损伤和脑发育缺陷，而造成脑损伤和 脑发育缺陷从时间上可W划分为Ξ个阶段，即产前、产时和产后。①产前因素：包括父母近 亲结婚、有智力低下家族史、胎儿宫内发育迟缓、母亲孕期用药史、射线暴露史、孕期感染、 多胎妊娠、先兆子痛、母体营养障碍、孕期中毒等；②产时因素：异常分娩、胎儿窘迫、出生 窒息、缺氧缺血性脑病、烦内出血、早产、过期妊娠、低出生体重、4000g W上巨大胎儿、双胎 或多胎、产伤、产程过长或急产等；③产后因素：新生儿期非感染性疾病、感染性疾病、胆红 素脑病、意外受伤、吸晚无力、喂养困难等。
[0004] 脑擁严重地影响了儿童的身屯、发育，如不能及时有效得到诊治极有可能造成患儿 终身残疾，给孩子造成极大的痛苦，给家庭和社会带来沉重负担，因此，积极探索小儿脑擁 的有效治疗方法，利用现有资源最大限度地降低患儿的伤残程度，提高治疗效果，是当前儿 科的一项重要研究课题。
[0005] 迄今脑擁尚无有效疗法，可采取适当措施帮助患儿改善运动功能，如物理疗法、康 复训练和手术治疗等。疫李型、运动过度型、手足徐动型、肌张力障碍型及共济失调型等，应 采取物理疗法及康复训练与药物相结合，必要时手术治疗。但康复训练、物理疗法等不能从 根本上解决脑功能受损。
[0006] 下苯献（3-n-but^p^thlide，NB巧其化学名称为3-正下苯献，商品名恩必普 (NB巧，又名芹菜甲素，是从芹菜巧中分离出来的一种有效成分，其分子式：Cl化4〇2,分子量： 190. 24,结构式如下：
[0007] 下苯献是继青葛素、双环醇之后世界承认的第Ξ个中国原创的新化学是实体药 物，具有多种治疗作用，关于下苯献的治疗作用，现有技术公开如下： 中国专利CN93117148. 2公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引 起的疾病的药中的应用。
[0008] 中国专利CN98125618. X公开了下苯献在制备抗血栓形成及抗血小板凝集药物中 的应用。
[0009] 中国专利CN03137457. 3公开了左旋正下苯献的预防和治疗痴呆的用途。
[0010] 中国专利CN200410001748. X公开了左旋下苯献在制备预防和治疗脑缺血疾病药 物中的应用。
[0011] 中国专利CN200710139470. 6公开了下苯献在制备治疗线粒体病药物中的应用。
[0012] 中国专利CN201010033365. 6公开了下苯献及其衍生物在制备治疗帕金森病的药 物中的应用。
[0013] 中国专利CN201010289987. 5公开了下苯献及其衍生物在制备预防和治疗ALS的 药物中的应用。
[0014] 中国专利CN201010521843. 8公开了下苯献或其衍生物在制备促进血管生成的药 物中的应用。
[0015] 中国专利CN201010541274. 3公开了左旋下苯献在制备预防和治疗脑梗塞的药物 中的应用。
[0016] 现有技术对下苯献的研究多集中在屯、脑血管病领域，已证明下苯献在屯、血管、血 液与平滑肌等方面有明显的药理活性，下苯献可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理 环节，具有较强的抗脑缺血和脑保护作用。但是下苯献在治疗脑擁方面的研究在国内外尚 未见报道。
【发明内容】
[0017] 发明人长期从事下苯献制剂及治疗作用的研究，在研究中发现了下苯献或其衍生 物在脑擁的治疗或预防中效果显著。
[0018] 因此，本发明的主要目的在于提供下苯献或其衍生物对脑擁的治疗作用。
[0019] 本发明的主要目的还在于提供含有下苯献或其衍生物的组合物对脑擁的治疗作 用。
[0020] 本发明的技术方案为下苯献或其衍生物在制备治疗或预防脑擁药物中的应用；含 有下苯献或其衍生物的组合物在制备治疗或预防脑擁药物中的应用。
[0021] 本发明所述的脑擁可为儿童或青少年的脑擁，为患者年龄在0~16岁的儿童及青 少年；优选患者年龄在0~10岁的儿童及青少年；更优选患者是由于产前因素而造成先天性 的0~10岁的儿童。
[0022] 所述的下苯献为消旋下苯献、左旋下苯献。
[0023] 所述下苯献衍生物为下苯献的代谢产物，即3- (3'-径基）-下苯献和3-径 基-3-下苯献；下苯献的开环产物即2- ( α -径基戊基）苯甲酸。
[0024] 3- (3' -径基）-下苯献
[0025] 进一步地，所述下苯献衍生物为在体内代谢为下苯献、3- (3'-径基）-下苯献、 3-径基-3-下苯献、2- ( α -径基戊基）苯甲酸的化合物。
[0026] 进一步的，所述的下苯献衍生物为消旋体、左旋体、右旋体。
[0027] 进一步地，所述的下苯献衍生物为NO供体型下苯献衍生物(结构式如式I所示）
其中A为C2~Cs烷基、C 2~Cs締控基、C 2~Cs烘控基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂 环；所述取代苯基被1个或多个选自于径基、Cl~Ce烷基、C 1~Ce烷氧基、-CH=C肥00 (邸2)。， n=2~6取代的苯基，各取代基可W相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳 香环，所述杂原子独立的选自0、S或N ;所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于。~Ce 烷基、Cl~Ce烷氧基或面素取化各取代基可W相同或不同； R为二甲胺、二乙胺、化咯、赃晚、吗嘟、赃嗦、N-甲基赃嗦、N-乙基赃嗦、N-异丙基赃嗦、 N-苯基赃嗦、N-苄基赃嗦或N-叔下氧幾基赃嗦。
[0028] 作为优选，R为吗嘟基；A为
，n=3,所述衍生物为
[2- (1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締 基]}苯醋。
[0029] 作为优选，R为赃晚基；A为
，n=3,所述衍生物为
[2- (1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締 基]}苯醋。
[0030] 作为优选，R为二乙胺基；A为
，n=3,所述衍生物 为巧-(1-二乙胺基乙酷氧)正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基)乙 締基]}苯醋。
[0031] 作为优选，R为二乙胺基；A为
n=3,所述衍生物为
[2- (1-二乙胺基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋。
[0032] 作为优选，R为吗嘟基；A为；
n=3,所述衍生物为
[2- (1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋。
[0033] 作为优选，R为二乙胺基；A为C4烷基，所述衍生物为巧-(1-二乙胺基乙酷氧） 正戊基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋。
[0034] 作为优选，R为吗嘟基；A为C4烷基，所述衍生物为巧-(1-吗嘟基乙酷氧）正戊 基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋。
[0035] 作为优选，R为赃晚基；A为C4烷基时，所述衍生物为巧-(1-赃晚基乙酷氧）正 戊基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋。
[0036] 作为优选，R为二乙胺基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物为 巧-(1-二乙胺基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋。
[0037] 作为优选，R为赃晚基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物即为 巧-(1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋。
[003引作为优选，R为吗嘟基；A为苯环上间位取代基为C2烷基，所述衍生物即为 巧-(1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋。
[0039] 作为优选，所述衍生物包括巧-(1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-{ 2-甲 氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]}苯醋、巧-(1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲 酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]}苯醋、巧-(1-二乙胺基乙酷氧） 正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]}苯醋、[2- (1-二乙 胺基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋、巧-(1-吗嘟基 乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋、巧-(1-二乙胺基乙 酷氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)下醋、[2- (1-吗嘟基乙酷氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝 氧）下醋、[2- (1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋、[2- (1-二乙胺基乙 酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋、巧-(1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲 酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋、巧-(1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙 基）]苯醋。
[0040] 进一步地，所述的下苯献衍生物为3- (3'-径基）-下苯献醋及盐。
[0041] 所述3- (3'-径基）-下苯献醋及盐优选为： 3- (3'-甘氨酸醋）-下苯献或其盐酸盐：
3- (3 ' -憐酸）-下苯献或其二钢盐