自身免疫性疾病的治疗的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请No. 61 /800，354的权益;本申请的 全部教导以引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003] 主题技术总体上涉及用于治疗自身免疫性疾病或病症，特别是导致毛发脱落如脱 毛症的自身免疫性疾病或病症的组合物和方法。
【背景技术】
[0004] 脱毛症是毛发脱落的病症。脱毛症中的毛发的脱落不仅局限于头发，而且可发生 于身体的任何部位。尽管通常不会危急生命，但由于其外观相关问题而伴随严重的精神损 害，因此期望存在针对脱毛症的优异预防剂和治疗剂。另外，由于脱毛症通常伴随有毛发颜 色的褪色，因此期望存在针对伴随毛发颜色褪色的脱毛症的预防剂和治疗剂。此外，由于脱 毛症通常伴随诸如毛发变细或毛发变短的发质劣化，因此期望存在针对发质劣化伴随的脱 毛症的预防剂和治疗剂。
[0005] 就脱毛症的类型而言，存在斑秃症、雄激素性脱毛症、绝经后脱毛症、女性型脱毛 症、皮脂溢性脱毛症、糠秕性脱毛症、老年性脱毛症、癌化疗药物诱发的脱毛症、辐射暴露引 起的脱毛症、拔毛发癖、广后脱毛症等。
[0006] 这些类型的脱毛症具有相同的毛发脱落症状，但基于不同的原因，因此疗法也各 不相同。具体而言，基于雄性激素作用的雄激素性脱毛症和疑似免疫疾病的斑秃症是差异 较大的疾病。另外，认为产后脱毛症、女性型脱毛症、皮脂溢性脱毛症、糠秕性脱毛症、老年 性脱毛症、癌化疗药物诱发的脱毛症、辐射暴露引起的脱毛症具有各自不同的原因，有效的 疗法几乎不存在。
[0007] 斑秃症是在多数情况下无任何自觉症状或前驱症状等而突然产生硬币大小的环 状至斑状的轮廓清晰的光秃区域，这些光秃区域随后在未自愈的情况下面积逐渐扩大而变 得具有顽固性的脱毛症。斑秃症疑为自身免疫性疾病，但其病因尚未揭示，也还未知明确的 治疗方法。
[0008] 已知斑秃症与以下疾病相关：自身免疫性疾病，例如以桥本氏病（Hashimoto's di sease)为代表的甲状腺疾病、白癜风、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、或重症肌无力， 或例如支气管哮喘、特应性皮炎、或变应性鼻炎的特应性疾病。
[0009] 雄激素性脱毛症(AGA)是雄性激素作用于雄性激素敏感性毛囊而形成毫毛的脱毛 症，其发生于约半数的男性以及10%_20%的女性中。据认为遗传倾向性是雄激素性脱毛症 的重要因素;在男性雄激素性脱毛症中，额区和头顶的头发变细变短二变成毫毛，最终前额 的发际线后退而头顶的头发消失。另一方面，在女性雄激素性脱毛症中，通常发际线不会改 变，但整个头部，特别是头顶和额区的毛发变细。在男性雄激素性脱毛症中，非那雄胺 (Finasteride)使得仅约1/4患者得到改善，并且由于禁忌对女性施用非那雄胺，因此非那 雄胺不可用于女性的雄激素性脱毛症。
[0010] 产后脱毛症是通过雌激素而维持生长期的毛发因分娩而突然进入静止期并且毛 发脱落增加的脱毛症。产后脱毛症的毛发脱落通常从分娩后大约2个月开始并且持续到分 娩后大约6个月；除非是晚育的情况，否在其通常在1年内恢复，因此在大多数情况下无需特 殊治疗，但是也存在毛发无法自然恢复的情况。
[0011] 女性型脱毛症被认为是由于雌性激素的雌激素的量相对于血流内的雄激素的量 减少而产生的脱毛症。其多在绝经后发生，在该情况下也被称为绝经后脱毛症。女性型脱毛 症可通过激素替代疗法而得以改善，但在大多情况下是顽固性的。
[0012] 皮脂溢性脱毛症是由头皮皮脂分泌过量而引起的毛孔被堵塞从而引起毛孔周围 或发根产生炎症、毛发掉落的脱毛症。皮脂溢性脱毛症可通过利用洗发去除皮脂而在某种 程度上得以改善，但其容易复发并且表现出顽固性。
[0013] 糠批性脱毛症是头皮肩堵塞毛孔而引起炎症所导致的脱毛症。糠批性脱毛症通常 是由过度引起;通过减少洗发次数或使用洗涤能力弱的洗发剂来进行缓解，但其容易复发 并且具有顽固性。
[0014]拔毛发癖是由于拔毛发障碍而导致的脱毛症。拔毛发癖是病理性焦虑所导致的症 状，可通过行为疗法或心理疗法进行治疗。
[0015] 老年性脱毛症是由于与性别无关的衰老而使得包括全部头发在内的全身体毛逐 渐变薄的脱毛症。这被认为是大多数人群中由于衰老而表现出的自然现象，目前并非需要 特别治疗的对象。然而，期望进行改善，因为随着平均寿命的延长，改善老年人生活质量的 社会需求也在增加。
[0016] 癌化疗药物诱发的脱毛症是作为癌化疗药物进行抗癌治疗的副作用的脱毛症。不 仅包括头部的毛发，而且包括眉毛、睫毛、鼻毛、腋下毛和阴毛在内的所有区域的毛发脱落 会给患者以沉重的打击，即便是在事先说明的情况下。由于这还妨碍实施癌化疗，因此对其 具有高的治疗需求。类似地，辐射暴露伴随的脱毛症也是在通过抑制细胞分裂而选择性地 杀死癌细胞方面、基于与癌化疗药物诱发的脱毛症相同机理而产生的脱毛症。因此，可治疗 癌的化疗伴随的脱毛症的药物也可治疗辐射暴露伴随的脱毛症。
[0017] 此外，已知诸如抗甲状腺药、抗凝血药、铭、精神药物或β-阻断剂的药物的副反应 引起的脱毛症;真菌类引起的脱毛症;诸如垂体功能障碍、甲状腺机能减退或甲状腺机能亢 进的内分泌素乱引起的脱毛症;诸如营养失调、低白蛋白血症、恶病质、缺铁性贫血、缺梓 症、高胱氨酸尿症或肝硬化的代谢紊乱引起的脱毛症；中毒性脱毛症;高热、分娩、大手术、 体重急剧降低或严重疾病引起的脱毛症;等等，这些脱毛症可通过消除各自的病因原因而 得以解决。
[0018] 在这些类型的脱毛症中，女性型脱毛症、皮脂溢性脱毛症和糠秕性脱毛症可通过 消除各自的病因在某种程度上得以解决，但它们容易复发并且具有顽固性。另外，尽管认为 女性型脱毛症的病因与激素平衡有关，由于激素替代疗法的适应症为更年期障碍、骨质疏 松症和高脂血症，而女性型脱毛症并非适应症；由于还存在激素替代疗法引起致癌的可能 性，因此进行激素替代疗法的目的并不在于治疗女性型脱毛症。另外，就雄激素性脱毛症而 言，尚无适当的疗法，并且就斑秃症而言，甚至对其病因也知之甚少。
[0019] 如上所述，在所有的脱毛症类型中，难以治疗的脱毛症类型为斑秃症和雄激素性 脱毛症，并且特别对于斑秃症而言，几乎不存在有效的治疗方法。此外，对于产后脱毛症、女 性型脱毛症、糠秕性脱毛症、老年性脱毛症和癌化疗药物诱发的脱毛症而言，几乎无任何疗 法。
[0020] 需要开发治疗毛发脱落的治疗剂。
【发明内容】
[0021] 发明概述
[0022] 主题技术总体上涉及治疗毛发脱落或刺激毛发生长的组合物和方法。
[0023] 发明详述
[0024] 1.概述
[0025] 主题技术总体上涉及治疗毛发脱落或刺激毛发生长的组合物和方法。
[0026] 如本文所描述和例证，毛发脱落，例如斑秃症，是通常可归因于靶向毛囊的自身免 疫性疾病的病症。通过递送促凋亡蛋白（例如，至炎症部位或毛发脱落部位），通过促凋亡蛋 白诱导毛囊的致耐受性凋亡。因此，产生含自身抗原的雕亡小囊，其转而诱导对毛囊有特异 性的调节反应。调节反应诱导对自身抗原的免疫耐受性，从而减少攻击毛囊细胞的异常自 身免疫反应。
[0027] 2.定义
[0028] 除非另外明确指出，本申请中指定的各个范围内的数值的使用规定为近似值，如 同在规定范围内的最小和最大值前均加上词"约"一样。高于和低于规定范围的细微变化可 用于获得与所述范围内的值基本上相同的结果。范围的公开旨在作为包括介于所述最小值 和最大值之间的每个值的连续范围以及可由此类值形成的任何范围。因此，技术人员将认 识到许多此类比例、范围和比例范围可明确地由本文提出的数据和数字得到并且全部代表 主题技术的各个实施方案。
[0029]正如本领域中的技术人员关于本公开将理解的那样，如本公开中所使用的，术语 "自身抗原"意指并包括如同在自身免疫反应中，刺激自身抗体生成的内源性抗原，以及此 类内源性抗原的一部分，或引起与完整内源性抗原相同的反应的经修饰内源性抗原。例如， 在本公开的上下文中，碳酸酐酶Π 、嗜铬粒蛋白、胶原蛋白、CYP2D6(细胞色素 P450、家族2、 亚科Device 400、多肽6)、谷氨酸脱羧酶、分泌型谷氨酸脱羧酶55、hCDRl、HSP60、IA2、IGRP、 胰岛素、髓鞘碱性蛋白、hNinein、Ro 60kDa、S0X-10(含基因10的SRY盒）、ZnT8等为自身抗 原。还涵盖前述自身抗原中任一种的抗原片段。
[0030] 术语"约"，如此处所使用，指值的+/-5%。
[0031] 术语蛋白质的"功能片段"指为全长蛋白的一部分，并具有基本上相同的生物活 性，或执行与全长蛋白基本上相同的功能(例如，执行相同酶促反应)的肽片段。例如，促凋 亡蛋白的功能片段可促进细胞凋亡。
[0032]术语"高甲基化"（有时可缩写为"甲基化"）在关于DNA使用时，意指至少约30% (优 选至少约35 %、或至少约40 %、或至少约45 %、至少约50 %、至少约55 %、至少约60 %、至少 约65 %、至少约70 % )的CpG二核苷酸被甲基化。例如，其中所有CpG的60 %至90 %被甲基化 的哺乳动物DNA是高甲基化的。
[0033]术语"低甲基化"（有时缩写为"未甲基化"）在关于DNA使用时，意指约15%或更少 (优选约10 %或更少、约7.5 %或更少、约5 %或更少、或约3 %、或约I %或更少）的CpG二核苷 酸被甲基化。例如，其中所有CpG的5 %至15 %被甲基化的细菌DNA是低甲基化的。
[0034] "甲基化"水平，在关于DNA使用时，指DNA分子的总CpG二核苷酸中的甲基化CpG二 核苷酸的百分比。
[0035]术语"控制"意指"可操作地连接"，指核酸序列在另一核酸片段上的缔合，使得一 个的功能受另一个的影响。例如，当启动子能够影响编码序列的表达时，则编码序列受启动 子"控制"（即，编码序列受启动子的转录控制）。编码序列可在有义或反义方向上与调控序 列可操作地连接。
[0036] 3.编码促凋亡蛋白的多核苷酸
[0037] 在一个方面，本发明提供一种多核苷酸，其包含编码促凋亡蛋白或其功能片段的 序列，并且其中所述多核苷酸的约30%至约60%的CpG二核苷酸被甲基化。
[0038] 在另一个方面，本发明提供了一种多核苷酸，其包含编码促凋亡蛋白或其功能片 段的序列，并且其中所述多核苷酸的CpG二核苷酸的甲基化水平相较于野生型大肠杆菌 (E. coli)基因组中CpG二核苷酸的平均甲基化水平为约2倍至约4倍。
[0039] A.甲基化水平
[0040]脊椎动物中DNA甲基化通常在CpG位点发生。这种甲基化导致胞嘧啶转化为5-甲基 胞嘧啶。Me-CpG的形成受到酶DNA甲基转移酶催化。在哺乳动物中所有CpG的60%至90%被 甲基化。人类DNA的约80 % -90 %的CpG位点被甲基化。
[00411细菌DNA与哺乳动物DNA相比含有低水平的甲基化CpG二核苷酸。哺乳动物免疫系 统利用这种细菌DNA特征作为鉴别外源