响应电刺激按需释放药物的聚合物水凝胶药物组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及含有药物并能够经由来自外部设备的刺激激活而释放药物的药物剂 型。特别地，本发明涉及当向水凝胶施加电流时能够释放药物的聚合物水凝胶药物剂型 (polymeric hydrogel pharmaceutical dosage form)。
【背景技术】
[0002] 已经有大量的研究指向药物剂型，包括口服和静脉内剂型。口服剂型的主要缺点 是待通过剂型递送的药物的肝首过代谢(first pass metabolism)以及还有胃肠道降解。 静脉内剂型的主要缺点是与含有药物的剂型的静脉内给药所必需的针相关的疼痛和恐惧。
[0003] 因此，需要发展可替代的胃肠外剂型，该胃肠外剂型显示出高度的患者依从性并 且对于确保药物递送至特定的靶标部位是有效的。
[0004] 关于待给药的药物的特定类型，主要的需求是开发用于快速并有效的递送镇痛剂 的剂型。疼痛处理，并且特别是慢性疼痛处理，对于临床医师和患者来说总是具有挑战性 的。长期的静脉内给药对于患者的真皮造成损伤并引起疼痛新的来源。长期口服给药可以 包括许多取决于口服剂型的制剂的副作用，包括例如胃溃疡的形成。口服剂型也可能花费 相当量的时间从而提供有效的疼痛缓解，因为在患者经历疼痛缓解之前，口服剂型将需要 在胃肠道的某些地方溶解并释放镇痛剂药物。
[0005] 经皮剂型已经被建议作为患者依从性的胃肠外剂型替代品，用于慢性疼痛处理。 在提供允许长期应用于患者的真皮(皮肤，dermis)并且还允许患者调整药物释放以按照患 者的需要来管理慢性疼痛的经皮剂型中，存在许多挑战。
【发明内容】
[0006] 根据本发明的第一方面，提供了一种用于药物递送至人类或动物的靶标部位的聚 合物水凝胶药物剂型，该剂型包括：
[0007] 聚乙烯亚胺(PEI)和1-乙烯基咪唑（IVA)，
[0008] 其中，向剂型施加电刺激引起剂型第一构象变化，导致释放构象，该释放构象促进 从剂型至祀标部位的药物释放率(释放速率，release rate)增加，并且
[0009] 其中，向剂型终止电刺激引起剂型第二构象变化，导致含有药物的构象（drug containing conformation)，该含有药物的构象促进从剂型至祀标部位的药物释放率(释 放速率，release rate)减少。
[0010] 优选地，在使用中，电刺激的终止引起从剂型至靶标部位的药物释放的终止。
[0011] 剂型还可以包括聚丙烯酸(PAA)和/或聚乙烯醇(PVA)。
[0012]剂型还可以包括交联剂，优选地N，N 亚甲基双丙烯酰胺。
[0013] 剂型还可以包括交联引发剂，优选地过硫酸钾。
[0014] 交联剂在使用中可以交联以下组的至少一个或多个:聚丙烯酰胺(PAA)、聚乙烯亚 胺(PEI)、聚乙烯醇(PVA)和1-乙烯基咪唑（IVA)。
[0015] 靶标部位可以是人类或动物的真皮(皮肤，dermis)。
[0016] 剂型还可以包括至少一种药物。通常，该剂型可以用于减轻或改善慢性疼痛，并且 该药物可以是镇痛剂，并且优选地是非留体抗炎药(NSAID)如吲哚美辛。药物也可以例如是 吗啡、塞来考昔(celecoxib)和/或芬太尼氯化物(fentanyl chloride)。
[0017] 电刺激可以是电流。可以向剂型施加电流约〇. 1秒至约60秒，以及在之间的任何点 值。电流可以具有约〇. 3伏特至约5伏特的电压，以及在之间的任何点值。
[0018] 当剂型处于药物释放构象时，药物从剂型经扩散至靶标部位的释放率是增加的。
[0019] 当剂型处于含有药物的构象时，药物从剂型经扩散至靶标部位的释放率是减少的 并可以停止。
[0020] 在使用中，聚乙烯亚胺(PEI)可以是电传导的，允许借此(经过其）传导电刺激。在 进一步的使用中，聚乙烯亚胺可以是电响应的，使得施加电刺激引起聚乙烯亚胺(PEI)构象 改变。
[0021] 在使用中，1-乙烯基咪唑（IVA)可以是电传导的，允许借此传导电刺激。在进一步 的使用中，1-乙烯基咪唑可以是电响应的，使得施加电刺激引起1-乙烯基咪唑（IVA)构象改 变。在仍然进一步的使用中，1-乙烯基咪唑（IVA)可以是增塑剂以便增加使用中的剂型的可 塑性和/或流动性。
[0022]在使用中，聚乙稀醇(PVA)可以提供机械强度和/或坚固性(稳健性，robustness)。
[0023]在使用中，聚丙烯酸(PAA)可以是电传导的，允许借此传导电刺激。
[0024]申请人已经注意到，已知的水凝胶(包括单独地聚乙烯醇(PVA)或聚丙烯酸(PAA)) 分别导致水凝胶显示差的粘性和不期望地高脆性。因此，根据本发明的第一方面的水凝胶 药物剂型，在使用中展现期望的机械强度和/或坚固性和期望的粘性，是完全预料不到的并 且令人惊讶的。
[0025]申请人不知道形成部分已知的水凝胶药物剂型的1-乙烯基咪唑（IVA)，更不用说 1-乙烯基咪唑（IVA)将如何与聚乙烯亚胺(PEI)相互作用以形成聚合物水凝胶药物剂型，其 中，向剂型施加电刺激引起剂型第一构象变化，导致释放构象，该释放构象促进从剂型至靶 标部位的药物释放率增加，且其中，向剂型终止电刺激引起剂型第二构象变化，导致含有药 物的构象，该含有药物的构象促进从剂型至靶标部位的药物释放率减少。
[0026]根据本发明的第二个方面，提供的是一种用于药物递送至人类或动物的靶标部位 的聚合物水凝胶药物剂型，该剂型包括：
[0027] 形成电响应基质的聚乙烯亚胺(PEI)和1-乙烯基咪唑（IVA);
[0028]至少部分与基质交联且至少部分渗透基质以形成互相渗透的聚合物网络 (interpenetrating polymer network)的聚丙稀酸（PAA)和/或聚乙稀醇（PVA)，
[0029] 其中，向剂型施加电刺激引起互相渗透的聚合物网络第一构象变化，导致释放构 象，该释放构象促进从剂型至靶标部位的药物释放率增加。
[0030] 其中，向剂型终止电刺激引起互相渗透的聚合物网络第二构象变化，导致含有药 物的构象，该含有药物的构象促进从剂型至靶标部位的药物释放率减少。
[0031] 优选地，在使用中，电刺激的终止引起在从剂型至靶标部位的药物的释放的终止。 [0032]剂型还可以包括交联剂，优选地N，Ν' -亚甲基双丙烯酰胺。
[0033]剂型还可以包括交联引发剂，优选地过硫酸钾。
[0034] 交联剂可以在使用中交联以下组的至少一种或多种:聚丙烯酰胺(PAA)、聚乙烯亚 胺(PEI)、聚乙烯醇(PVA)和1-乙烯基咪唑（IVA)。
[0035] 靶标部位可以是人类或动物的真皮。
[0036] 剂型还可以包括至少一种药物。通常，剂型可以用于减轻或改善慢性疼痛，并且药 物可以是镇痛剂，优选地是非留体抗炎药(NSAID)如吲哚美辛。药物例如也可以是吗啡、塞 来考昔和/或芬太尼氯化物。
[0037] 电刺激可以是电流。可以向剂型施加电流约0.1秒至约60秒，以及在之间的任何点 值。电流可以具有约〇. 3伏特至约5伏特的电压，以及在之间的任何点值。
[0038] 当剂型处于药物释放构象时，药物从剂型经扩散至靶标部位的释放率是增加的。
[0039] 当剂型处于含有药物的构象时，药物从剂型经扩散至靶标部位的释放率是减少的 并可以停止。
[0040] 在使用中，聚乙烯亚胺(PEI)可以是电传导的，允许借此传导电刺激。在进一步的 使用中，聚乙烯亚胺可以是电响应的，使得施加电刺激引起聚乙烯亚胺(PEI)构象改变。
[0041] 在使用中，1-乙烯基咪唑（IVA)可以是电传导的，允许借此传导电刺激。在进一步 的使用中，1-乙烯基咪唑可以是电响应的，使得施加电刺激引起1-乙烯基咪唑（IVA)构象改 变。在仍然进一步的使用中，1-乙烯基咪唑（IVA)可以是增塑剂以便增加使用中的剂型的可 塑性和/或流动性。
[0042]在使用中，聚乙烯醇(PVA)可以提供机械强度和/或坚固性。
[0043]在使用中，聚丙烯酸(PAA)可以是电传导的，允许借此传导电刺激。
[0044]申请人已经注意到，已知的水凝胶(包括单独地聚乙烯醇(PVA)或聚丙烯酸(PAA)) 分别导致水凝胶显示差的粘性和不期望地高脆性。因此，根据本发明的第二方面的水凝胶 药物剂型，在使用中展现期望的机械强度和/或坚固性和期望的粘性，是完全预料不到的并 且令人惊讶的。
[0045]申请人不知道形成部分已知的水凝胶药物剂型的1-乙烯基咪唑（IVA)，更不用说 水凝胶剂型包括形成基质的1-乙烯基咪唑（IVA)和聚乙烯亚胺(PEI)，并且进一步包括至少 部分与基质交联和至少部分渗透基质的聚丙烯酸(PAA)和/或聚乙烯醇(PVA)以形成互相渗 透的聚合物网络聚合物水凝胶药物剂型，其中，向剂型施加电刺激引起剂型第一构象变化， 导致释放构象，该释放构象促进从剂型至靶标部位的药物释放率增加，并且其中，向剂型终 止电刺激引起剂型第二构象变化，导致含有药物的构象，该含有药物的构象促进从剂型至 靶标部位的药物释放率减少。
[0046] 根据本发明的第一或第二方面的剂型可以构成用于经皮药物递送系统的一部分， 例如，皮肤贴(skin patch)。在本发明的优选的实施方式中，用于经皮药物递送的系统是微 针阵列皮肤贴组件(microneedle array skin patch assembly)。
[0047] 根据本发明的第三方面，提供的是一种制造用于药物递送至人类或动物的靶标部 位的聚合物水凝胶药物剂型的方法，该方法包括以下步骤：
[0048] (a)将聚乙烯亚胺(PEI)和1-乙烯基咪唑（IVA)混合在一起以形成第一溶液；
[0049] (b)添加聚乙烯醇(PVA)和丙烯酸(AA)至第一溶液从而形成第二溶液；以及
[0050] (c)允许聚合物水凝胶形成。
[0051]根据本发明的第三方面的方法可以包括另外的步骤(d)，其中，步骤(d)包括添加 药物至第一溶液从而制造药物加载的聚合物水凝胶药物剂型。
[0052] 该方法还可以包括步骤(e)，其中，步骤(e)包括添加交联剂至第二溶液，交联剂优 选地可以是N，N'_亚甲基双丙烯酰胺。
[0053] 该方法还可以包括步骤(f)，其中，步骤(f)包括添加交联引发剂至第二溶液，该交 联引发剂优选地是过硫酸钾。
[0054] 聚合物水凝胶药物剂型可以是根据本发明的第一方面的聚合物水凝胶药物剂型。
[0055] 根据本发明的第四方面，提供的是一种制造用于药物递送至人类或动物的靶标部 位的聚合物水凝胶药物剂型的方法，该方法包括以下步骤：
[0056] (a)混合聚乙烯亚胺(PEI)、1_乙烯基咪唑（IVA)和药物从而形成第一溶液；
[0057] (b)添加聚乙烯醇(PVA)和丙烯酸(AA)至第一溶液从而形成第二溶液；
[0058] (c)允许含有药物并响应于电刺激的聚合物水凝胶形成。
[0059] 该方法还可以包括步骤(d)，其中，步骤(d)包括添加交联剂至第二溶液，该交联剂 优选地可以是N，N 亚甲基双丙烯酰胺。
[0060] 该方法还可以包括步骤(e)，其中，步骤(e)包括添加交联引发剂至第二溶液，该交 联引发剂优选地是过硫酸钾。
[0061] 根据本发明的第五方面，提供的是一种制造用于药物递送至人类或动物的靶标部 位的聚合物水凝胶药物剂型的方法，该方法包括以下步骤：
[0062] (a)制备添加有聚乙烯亚胺(PEI)和1-乙烯基咪唑（IVA)的聚乙烯醇(PVA)溶液从 而形成第一混合物；
[0063] (b)添加药物、丙烯酸和交联剂至第一混合物;和
[0064] (C)允许含有药物并响应于电刺激的水凝胶形成。
[0065] 根据本发明的第六方面，提供的是一种用于治疗人类或动物的慢性疼痛的方法， 该方法包括以下步骤：
[0066] 向用于药物递送的靶标部位施加根据本发明的第一和/或第二方面的聚合物水凝 胶药物剂型；以及
[0067] 向该剂型施加电刺激，其中，向该剂型施加电刺激引起剂型第一构象变化，导致释 放构象，该释放构象促进从剂型至靶标部位的药物释放率增加，并且其中，向剂型终止电刺 激引起剂型第二构象变化，导致含有药物的构象，含有药物的构象促进从剂型至靶标部位 的药物释放率减少。优选地，在使用中，电刺激的终止引起从剂型至靶标部位的药物释放的 终止。
[0068]这里提供的是聚合物水凝胶药物剂型，制造该药物剂型的方法，以及治疗方法，基 本上如同参考附图和/或实施例和/或表的任一种在本文中所描述的、所说明的和/或所例 举的。
【附图说明】
[0069]图1示出了应用于根据本发明的水凝胶的PEiGOR的示意图，其中，为了简单起见， 仅仅示出了聚乙烯亚胺(PEI)、聚丙烯酸(PAA)和实施例药物，并且其中构架(结构，frame) (a)示出了在电刺激之前的水凝胶，（b)示出了在电刺激期间展现出药物释放构象的水凝胶 以及(c)示出了在电刺激期之后展现出含有药物的构象的水凝胶；
[0070] 图2a示出了在外电场下的溶剂化系统(solvated system)中由分子模拟所产生的 PEI-PAA2-1VA4-H20(0. la.u.(任意单位），在三维模拟结构的X方向中）水凝胶的大量迭代循 环（iteration cycles)的几何优化映射（geometrical optimization mapping)的能量图 (energy plot)；
[0071] 图2b示出了在外电场下的溶剂化系统中由分子模拟所产生的PEI-PAA2-1VA4-H20 (0.3a.u.，在三维模拟结构的X方向中）水凝胶的大量迭代循环的几何优化映射的能量图； [0072]图2c示出了在外电场下的溶剂化系统中由分子模拟所产生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0.5a.u.，在三维模拟结构的X方向中）水凝胶的大量迭代循环的几何优化映射的能量图； [0073]图3a示出了在外电场下的溶剂化系统中由分子模拟所产生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0. la.u.，在三维模拟结构的y方向中）水凝胶的大量迭代循环的几何优化映射的能量图； [0074]图3b示出了在外电场下的溶剂化系统中由分子模拟所产生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0.3a.u.，在三维模拟结构的y方向中）水凝胶的大量迭代循环的几何优化映射的能量图； [0075]图3c示出了在外电场下的溶剂化系统中由分子模拟所产生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0.5a.u.，在三维模拟结构的y方向中）水凝胶的大量迭代循环的几何优化映射的能量图； [00 76]图4a示出了在外电场下的溶剂化系统中由分子模拟所产生的PEI-PAA2-1VA4-H20 (0. la.u.，在三维模拟结构的z方向中）水凝胶的大量迭代循环的几何优化映射的能量图； [0077]图4b不出了在外电场下的溶剂化系统中由分子模拟所产生的PEI-PAA2-IVA4-H2O (0.3a.u.，在三维模拟结构的z方向中）水凝胶的大量迭代循环的几何优化映射的能量图； [0078]图4c示出了在外电场下的溶剂化系统中由分子模拟所产生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0.5a.u.，在三维模拟结构的z方向中）水凝