一种用于防治消化道癌性病变的肠溶口服制剂及其制备方法和其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，尤其涉及一种用于防治消化道癌性病变的肠溶口服制剂及 其制备方法和其应用。
【背景技术】
[0002] 据世界卫生组织（WHO)统计，如不进行干预，2005年至2015年期间将有8400万人 死于癌症。全球每年新发癌症病例超过900万，癌症死亡人数约500万人，呈现逐年增高趋 势。恶性肿瘤、心脑血管病及意外事故成为当今世界人类死亡的三大原因。癌症（肿瘤） 对人类的威胁日益增大，日渐成为危及人类健康与生命的"头号杀手"。征服癌症成为全人 类面临的一项迫在眉睫的任务，各国都把它作为重要课题，并投入巨资进行攻关。由于癌症 的手术治疗、放射治疗、化学药品治疗均存在一定程度的局限性，且化学药品治疗癌症的毒 副作用不断出现。攻克癌症及找到解决防治癌症的方法成为人类的首要任务，寻找安全、有 效的癌症治疗药物成为研究热点。
[0003] 癌细胞与胚胎细胞在形态、功能、代谢等方面存在类似，具有鲜明的生物学行为， 且癌细胞在恶劣环境中生成具有反抗性，细胞癌化之后反馈控制减弱或消失，变得无正常 规律，一旦遇到不利条件刺激、中伤它就能转移，甚至隐匿。肿瘤细胞的特点在于细胞的生 长、修复、增殖等超过正常细胞（宿主细胞），且具有代谢力强，吸收多、排泄多、对机体破坏 性很大等特点。癌细胞具有不吃不动的休眠行为，由分裂增殖期迅速进入GO期，导致任何 药物对其没有疗效等特点。但癌细胞不赖热，"热敷有利于消散"。
[0004] 流行病学调查显示，中国每年新增癌症病例约350万，约有250万人死于癌症。手 术只能切除局部肿瘤，但癌细胞仍会存在血液和淋巴中。放疗、化疗等其它手段既不能根治 癌性病变，并存在癌症复发或转移的可能。
[0005] CN103316035A公开了碳酸氢钠在制备治疗肿瘤药物中的用途，所制备的药物含有 制剂允许的药物赋形剂或载体。
[0006] RU2077886C1公开了选自碳酸氢钠、5 %碘酒溶液、高锰酸钾等的水溶液可用于治 疗癌症病人。
[0007] 但上述文献并未公开碳酸氢钠用于防治消化道肿瘤的应用，也未公开碳酸氢钠的 肠溶片剂及其优异特性。
[0008] TW201141501A1公开了用于治疗一种或多种恶性肿瘤患者中维持碱性环境的可注 射碳酸氢钠溶液，包括溶于去离子水中特定含量的碳酸氢钠（如5%)及一种或多种医药防 腐剂。但并未公开碳酸氢钠的肠溶片剂及其优异性与其对消化道肿瘤的防治作用。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种用于防治胃肠道癌性病变的肠溶口服制剂，所述肠溶 口服制剂由碳酸氢钠和药学上可接受的载体组成。
[0010] 本发明的优选技术方案中，所述的肠溶口服制剂选自肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶 颗粒剂、肠溶粉剂、肠溶口服液、肠溶混悬液、肠溶丸剂、肠溶散剂、肠溶滴丸、肠溶糖浆剂、 肠溶合剂、肠溶露剂、肠溶泡腾剂、肠溶糊剂、肠溶乳剂、肠溶茶剂的任一种。
[0011] 本发明的优选技术方案中，所述的肠溶口服制剂为肠溶片剂，优选所述的肠溶片 剂由片芯包覆肠溶薄膜包衣制得，其中，所述的片芯由碳酸氢钠、填充剂、崩解剂、润滑剂或 助流剂组成。
[0012] 本发明的优选技术方案中，所述填充剂选自糊精、淀粉的任一种或其组合，所述润 滑剂为微粉硅胶，所述薄膜包衣材料为水溶性的羟丙基甲基纤维素。
[0013] 本发明的优选技术方案中，所述碳酸氢钠肠溶制剂包括下述重量份的组分：碳酸 氢钠150-300份，糊精10-30份，淀粉10-30份，微粉硅胶1-5份，羟丙基甲基纤维素5-20 份。
[0014] 本发明的优选技术方案中，所述碳酸氢钠肠溶制剂包括下述重量份的组分：碳酸 氢钠200-250份，糊精15-25份，淀粉15-25份，微粉硅胶2-4份，羟丙基甲基纤维素8-15 份。
[0015] 本发明的优选技术方案中，所述碳酸氢钠肠溶制剂包括下述重量份的组分：碳酸 氢钠200份，糊精20份，淀粉20份，微粉硅胶2份，羟丙基甲基纤维素8份。
[0016] 本发明的优选技术方案中，所述单位剂量的肠溶口服制剂含碳酸氢钠200mg、糊精 20mg、淀粉20mg、微粉硅胶2mg和轻丙基甲基纤维素8mg。
[0017] 本发明的药物组合物可采用本领域常规的制剂技术制备得到。
[0018] 本发明所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形 剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂（又称稀释 剂）、润滑剂（又称助流剂或抗粘着剂）、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、 抑菌剂、乳化剂、矫味剂或赋香剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤 维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤 维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉 及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸 钙、磷酸氢钙或沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢 化植物油或聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷 酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀 粉、羟丙基淀粉或玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
[0019] 本发明的优选技术方案中，将活性成分与药学上可接受的缓释载体或控释载体按 其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓释制剂或控释制剂的制备方法，如加入阻滞 剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓释载体或控 释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂选 自单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一种或其组合；所述 的亲水胶体选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVP、阿拉伯胶、西黄 耆胶或卡波普的任一种或其组合；所述的包衣阻滞剂选自乙基纤维素（EC)、羟丙甲基纤维 素（HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP)、丙烯酸类树脂的任一种 或其组合。
[0020] 本发明的优选技术方案中，所述的药物组合物为其缓释制剂或控释制剂，优选所 述的缓释制剂或控释制剂选自缓释微丸或控释微丸。
[0021] 本发明的另一目的在于提供肠溶口服制剂的制备方法，其特征在于，包括制软材、 制粒、干燥、整粒、压片和包衣步骤。
[0022] 本发明的优选技术方案中，所述制软材步骤包括：将碳酸氢钠粉碎后，再将其与辅 料均匀混合，制成松、软、黏、湿度适宜的软材。
[0023] 本发明的优选技术方案中，所述制粒选自流化沸腾制粒、喷雾干燥制粒或高速搅 拌制粒的任一种或其组合。
[0024] 本发明的优选技术方案中，所述干燥选自常压干燥、流化床干燥、喷雾干燥、红外 干燥、微波干燥或冷冻干燥的任一种或其组合。
[0025] 本发明的优选技术方案中，所述整粒为过筛整粒。
[0026] 本发明的优选技术方案中，采用空白颗粒法干燥压片。
[0027] 本发明的优选技术方案中，包衣步骤包括下述操作：进风温度为80°C，出风温度 为45°C ;将片芯置于包衣锅，转速为lr/min，预热后；开启喷液，转速调整至2r/min-3r/ min ;待片芯包衣增重至3-6%时，停止喷液，干燥后，冷却，即得。
[0028] 本发明的优选技术方案中，所述包衣液为9%的羟丙基甲基纤维素（HPMC)的乙醇 溶液，其中，乙醇溶液的浓度为95 %。
[0029] 本发明的优选技术方案中，片芯包衣增重为4-5%，优选为4. 5%。
[0030] 本发明的目的在于提供肠溶口服制剂在制备用于防治消化道癌性病变的药物中 的应用。
[0031] 本发明的优选技术方案中，所述的消化道癌选自喉癌、食道癌、贲门癌、胃癌、直肠 癌、结肠癌的任一种或其癌性病变或其并发症。
[0032] 本发明的优选技术方案中，患者的用药量与其年龄、性别、体质、病情等因素相关。 优选成人患者的用量为300mg/粒/次，每次6粒，每日三次，更优选未成年及儿童患者的用 量为成人患者的一半用量，或者根据其年龄、性别、体质、病情等因素进行适当调整。温开水 空腹服药。
[0033] 除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/ 体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本 发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量 百分比。
[0034] 与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
[0035] 1、本发明由碳酸氢钠和药学上可接受的载体组成的肠溶口服制剂。该肠溶制剂选 择性地抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长，