一种几丁糖丹参注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于妇科介入医药技术领域。更具体地，涉及一种复方几丁糖丹参注射液 制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 介入再通术即输卵管介入复通术，1985年美国医生Platia首先报道输卵管阻塞采 用导管介入治疗的方法，此后国内外相继开展了介入再通术治疗输卵管阻塞性不孕的研 究，该方法步骤:于月经干净后3~7d进行手术，术前0.5h肌内注射异丙嗪25mg镇静，肌内注 射阿托品0.5mg防止输卵管痉挛;在数字减影X线机透视下，将球囊前端送至子宫颈部或子 宫腔，扩张球囊后注入造影剂，显示子宫腔形态及宫角位置，确认输卵管粘连阻塞部位;经 球囊导管送入导丝、导管至患侧宫角，通过导丝再将导管顶端送入宫角深处;送入微导管建 立同轴导管系统，再开通输卵管阻塞的部位，取得了较好的临床疗效，已成为治疗输卵管阻 塞性不孕症的重要方法之一。
[0003] 但是，该方法术后输卵管管腔易发生再粘连或内膜功能缺失，术后再粘连率高达 20%~50%，易导致受孕率低，术后宫内妊娠率偏低约为36.84%左右，而且易出现输卵管 妊娠的问题。因此，防止输卵管介入出现再粘连是提高患者妊娠率的重要手段，成为现阶段 输卵管阻塞性不孕临床治疗的主要研究方向。
[0004] 目前，已有的通过玻璃酸钠、臭氧等手段防止输卵管再粘连都有它们的局限性。国 内外有部分学者在探索输卵管介入再通术后防止输卵管再粘连的问题取得了一些进展： (1)严英等针对再通术后易发生输卵管再闭塞和宫内妊娠率不高，采用中药丹参注射液行 输卵管腔内灌注，配合中医药辨证论治，术后1年输卵管通畅率91.5%，妊娠率44.8%，术后 2年宫内妊娠率45.8%，再粘连率12.5% ;(2)王亚瑟等报道，介入再通术联合丹参注射液治 疗输卵管阻塞术后6~12个月输卵管通畅率为93.61%; (3)胡文军等报道O3灌注联合丹参 注射液组再阻塞率为12.9%，受孕率为46.8% ; (4)黄健怡报道在介入再通术中在输卵管中 注入几丁糖，然后再从静脉输注丹参注射液20ml，输卵管再通率比单纯介入再通术有所提 高；（5)我们的前期研究发现 [6]使用透明质酸钠组介入再通率97.9%，术后3个月输卵管通 水通畅率88.5 %，术后12个月妊娠率41.6 % ;几丁糖组介入再通率95.7 %，术后3个月输卵 管通水通畅率91.7%，术后12个月妊娠率48.1 %。
[0005] 但是，以上技术均存在着不同的问题和缺陷：（1)臭氧灌注输卵管存在的问题:在 灌注的过程中，臭氧的注入量难以把握，并且臭氧的注入会引起患者的不适，此外，臭氧灌 注需要臭氧机的协助，而一般医院并未配备臭氧机；（2)丹参注射液行输卵管腔内灌注存在 的问题:丹参注射液是一种水溶性液，流散速度快，作用时间短，不能长期保持对输卵管的 作用，并且丹参注射液防止组织粘连及抑菌效果欠佳；（3)几丁糖注射液行输卵管腔内灌注 存在的问题:几丁糖为粘稠液体制剂，医师注射时较为困难，而经常引起患者不适;几丁糖 无保护正常输卵管上皮细胞功能，并且修复受损输卵管上皮细胞欠佳；（4)黄健怡所提出的 在输卵管中注入几丁糖，再从静脉输注丹参注射液20ml的方法存在的问题:该方法是几丁 糖和丹参注射液的联合用药，即几丁糖从输卵管注入，丹参通过静脉输注;首先，丹参全身 用药无法到达输卵管局部的有效浓度，大大降低了丹参的效用，其次，此方法中几丁糖和丹 参分别单独用药，对疗效的增加不是特别理想。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是克服现有输卵管介入再通术后输卵管再粘连、受孕率 低的问题，我们研制出了一种可解决输卵管介入再通术后输卵管再粘连问题的新药，即复 方几丁糖丹参注射液，它可防治输卵管术后再粘连、促进组织修复，以预防输卵管再粘连、 提高受精成功率与提高宫内妊娠率;而且组织相容性良好、体内可降解，并且具有保护正常 输卵管上皮细胞、修复受损输卵管上皮细胞、阻止组织粘连、广谱抑菌、改善局部内环境、促 进受精的作用和优势。
[0007] 本发明的目的是提供一种复方几丁糖丹参注射液制剂。
[0008] 本发明另一目的是提供上述复方几丁糖丹参注射液制剂的制备方法。
[0009] 本发明上述目的通过以下技术方案实现：
[0010] -种复方几丁糖丹参注射液制剂，是由医用几丁糖和丹参注射液混合制备而成。 其主要成分为羧甲基几丁质、丹参素和原儿茶醛。
[0011] 具体地，是先将医用几丁糖和丹参注射液涡旋混合均匀后，加入适量合成或半合 成高分子助悬剂，水浴振荡形成稳定的混悬状态，再加入碳酸氢钠溶液，调节pH至7.5~7.8 之间，即得到复方几丁糖丹参注射液制剂。
[0012] 优选地，所述合成或半合成高分子助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基 纤维素或聚维酮
[0013] 更具体地，上述复方几丁糖丹参注射液制剂的制备方法包括如下步骤：
[0014] SI.按照1:3~6的体积比，将医用几丁糖和丹参注射液置于同一容器中，涡旋5~ 15min，使两者混合均匀；
[0015] S2.向步骤Sl的溶液中加入适量的合成或半合成高分子助悬剂(优选为甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素或聚维酮），于35~40°C水浴振荡30~60min，使之充分 混勾，形成稳定的混悬状态；
[0016] S3.向步骤S2的溶液中加入碳酸氢钠溶液，调节pH至7.5~7.8之间，即得到复方几 丁糖丹参注射液制剂。
[0017] 其中，优选地，步骤Sl所述几丁糖和丹参注射液的体积比为1:5。
[0018] 优选地，步骤Sl所述涡旋的时间为IOmin。
[0019] 优选地，步骤S2所述合成或半合成高分子助悬剂的加入量为0.05~0.2ml。
[0020]更优选地，步骤S2所述合成或半合成高分子助悬剂的加入量为0.1 ml。
[0021]优选地，步骤S2所述高分子助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素 或聚维酮。
[0022]优选地，步骤S2所述水浴振荡的条件为37~38°C水浴振荡40~50min。
[0023] 更优选地，步骤S2所述水浴振荡的条件为38°C水浴振荡45min。
[0024] 优选地，步骤S3所述碳酸氢钠溶液的浓度是3~6 %，所述碳酸氢钠溶液的加入量 占总溶液的0.5~2v/v%。
[0025] 更优选地，步骤S3所述碳酸氢钠溶液的浓度是5%，所述碳酸氢钠溶液的加入量占 总溶液的lv/v%。
[0026] 优选地，步骤S3所述调节pH至7 · 6~7 · 7之间。
[0027] 根据上述制备方法制备得到的复方几丁糖丹参注射液制剂，也应在本发明的保护 范围之内。
[0028] 另外，上述复方几丁糖丹参注射液制剂在制备输卵管介入再通术后所用药物方面 的应用，也都在本发明的保护范围之内。
[0029] 进一步地，所述药物是指能够防止输卵管介入再通术后输卵管再粘连、受孕率低 问题的药物。
[0030] 进一步地，所述药物是指能够预防输卵管术后再粘连、促进组织修复、改善输卵管 的微循环及调节酸碱度的药物。
[0031] 本发明提出了在介入再通术中使用一种预防输卵管术后再粘连、促进组织修复、 改善输卵管的微循环及调节酸碱度的新药，即复方几丁糖丹参注射液制剂，该药在预防输 卵管再粘连、提高受精成功率、提高宫内妊娠率中发挥重要作用。
[0032] 在实际的临床应用中，该复方几丁糖丹参注射液制剂的使用方法为:行输卵管介 入再通术的同时，在输卵管注入该药物。使用剂量是10~15ml，优选为12ml。
[0033] 本发明对复方几丁糖丹参注射液制剂的稳定性、与输卵管上皮细胞的作用、抑菌 效果、酸碱度等方面进行研究。并采用随机对照临床研究，随机分为4组，用同轴导管行输卵 管介入再通术，A组只注入松解液作消炎治疗，B组:注入松解液作消炎治疗后再注入几丁糖 预防输卵管再粘连。C组:在注入松解液后再注入丹参注射液。D组:则在注入松解液后再注 入复方几丁糖丹参注射液。在患者术后第12个月行输卵管造影观察通畅率，随访1年内受孕 率，通过研究复方几丁糖丹参注射液制剂防治阻塞性输卵管再通术后粘连的作用，分析使 用复方几丁糖丹参注射液制剂的临床疗效和价值，为输卵管阻塞性不孕提供了一个有效的 治疗方法，提高输卵管再通、提高宫内妊娠率的疗效。
[0034] 本发明所述复方几丁糖丹参注射液制剂的药理作用如下：
[0035] (1)保护正常输卵管上皮细胞：能增加血流量，改善炎性输卵管内皮缺血缺氧情 况，抑制氧自由基损伤过量，保护输卵管上皮细胞；
[0036] (2)修复受损输卵管上皮细胞:几丁糖促进上皮细胞内皮生长，抑制成纤维细胞生 长，促进组织生理性修复;丹参具有肾上腺素能α受体激动剂的作用；能促进损伤的输卵管 上皮细胞修复和纤毛的恢复；
[0037] (3)阻止组织粘连:几丁糖通过润滑及生物屏障作用阻止粘连发生;复方丹参输卵 管灌注液可以祛腐通瘀，去除引起输卵管阻塞的炎性分泌物，促进组织修复，