一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机 体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相 同，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉 素相比其抗菌作用强4~8倍，吸收好，骨浓度高，主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强 的抗菌活性。
[0003] 现有的克林霉素磷酸酯注射液在制备过程中大多数采用高温灭菌的方法进行灭 菌，克林霉素磷酸酯是热不稳定性药物，受热容易产生林可霉素、克林霉素等水解杂质，也 容易产生氧化杂质等。研究表明，克林霉素磷酸酯本品60°C即可产生降解，80°C下30分 钟有关物质（杂质）可达5%~6%，100°C下30分钟有关物质（杂质）可达8%~10%。 采用这种方法进行除菌，降低了药物的安全性和有效性。为了解决上述技术问题，专利 CN1969875A、CN102144966B、CN102133178B等报道了克林霉素磷酸酯注射液的无菌制备技 术，能够在保证无菌的同时又不会显著增加产品的杂质，在一定程度上解决了传统克林霉 素磷酸酯注射液生产工艺的缺陷。
[0004] 但是，克林霉素磷酸酯注射液的稳定性差，不易储藏，有关物质随着储藏时间而增 加，易造成过敏反应等临床症状。现有的研究已经证明，克林霉素磷酸酯的溶解性和稳定性 均与溶液的PH值密切相关，溶液pH值高，克林霉素磷酸酯溶解度就大，溶液越不易析晶，但 药物越容易降解，反之亦然。专利CN102133178B等通过筛选氢氧化钠的用量来优化注射液 的pH值，在一定程度上有助于药物稳定性的提高，但均未从根本上解决溶解性和稳定性之 间存在的问题。因此，亟需一种安全、稳定的克林霉素磷酸酯注射液来满足临床用药的需 求。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合 物及其制备方法。
[0006] 在一方面，本发明提供了一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物，其包含克林霉 素磷酸酯、聚乙二醇、酒石酸盐和注射用水，其中每100mL组合物包含0. 1~100g所述克林 霉素磷酸酯，〇. 01~50g所述聚乙二醇，0. 01~50g所述酒石酸盐，注射用水为余量。
[0007] 在一个具体的实施方案中，优选地，每100mL组合物包含1~80g所述克林霉素磷 酸酯，0. 1~IOg所述聚乙二醇，0. 02~30g所述酒石酸盐，注射用水为余量；更优选地，每 100mL组合物包含3~50g所述克林霉素磷酸酯，0. 2~4g所述聚乙二醇，0. 05~IOg所 述酒石酸盐，注射用水为余量；更优选地，每100mL组合物包含5~30g所述克林霉素磷酸 酯，0. 3~3g所述聚乙二醇，0. 1~3g所述酒石酸盐，注射用水为余量；更优选地，每100mL 组合物包含8~20g所述克林霉素磷酸酯，0. 5~2g所述聚乙二醇，0. 2~Ig所述酒石酸 盐，注射用水为余量；最优选地，每100mL组合物包含9~18g所述克林霉素磷酸酯，0. 6~ I. Sg所述聚乙二醇，0. 4~0. Sg所述酒石酸盐，注射用水为余量。
[0008] 在一个具体的实施方案中，所述聚乙二醇的聚合度为100~800,优选为250-700， 更优选为300-600,更优选为300、400或600,最优选为400。
[0009] 在一个具体的实施方案中，所述酒石酸盐优选为酒石酸钠、酒石酸钾和酒石酸钾 钠中的一种或多种，更优选为酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钾钠或者酒石酸钾和酒石酸钠的 混合物，最优选为酒石酸钠。
[0010] 在一个具体的实施方案中，所述注射用克林霉素磷酸酯药物组合物可用于静脉注 射或肌肉注射。
[0011] 在另一方面，本发明提供了用于制备所述注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的方 法，所述方法包括以下步骤：
[0012] (1)将聚乙二醇、酒石酸盐加入注射用水中，搅拌溶解；
[0013] (2)加入克林霉素磷酸酯，搅拌溶解，将溶液的pH值调至5. 6-6. 1 ;
[0014] (3)加入药用活性炭，搅拌吸附；
[0015] (4)采用微孔滤膜进行粗滤脱炭；
[0016] (5)补加余量注射用水至全量，再用微孔滤膜进行精滤除菌。
[0017] 在一个具体的实施方案中，在步骤1中，所述注射用水的量为配液量的 60% -80% 〇
[0018] 在一个具体的实施方案中，在步骤2中，调节pH的试剂不受限制，只要能够达到将 溶液的pH值调节到5. 6-6. 1的目的即可，优选为盐酸、氢氧化钠。
[0019] 在一个具体的实施方案中，在步骤3中，所述药用活性炭的用量不受限制，只要能 达到完全吸附的目的即可，优选为每100mL组合物使用0. 01~0. 5g药用活性炭，更优选为 0. 03~0. 4g，更优选为0. 05~0. 3g，最优选为0. 1~0. 2g。用所述药用活性炭搅拌吸附 的时间不受限制，只要能达到完全吸附的目的即可，优选为15~20分钟。
[0020] 在一个具体的实施方案中，在步骤4中，用于进行粗滤脱炭的微孔滤膜的直径 不受限制，只要能够达到完全脱炭的目的即可，优选为〇. 6-0. 8 μπι，更优选为0. 65 μπι或 0· 8 μ m，最优选为 0· 65 μ m。
[0021] 在一个具体的实施方案中，在步骤5中，用于进行精滤除菌的微孔滤膜的直径不 受限制，只要能够达到除菌的目的即可，优选为〇. 22 μm。
[0022] 在一个具体的实施方案中，步骤1-5的制备温度和压力不受限制，只要能够达到 制备目的即可，优选为常温常压。
[0023] 本发明采用聚乙二醇和酒石酸盐作为辅料，不仅提高了克林霉素磷酸酯在酸性pH 值溶液中的溶解性，同时降低了药物的降解性，而且酒石酸盐作为稳定剂和金属螯合剂，大 大提高了注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的配制及贮藏过程中的稳定性，起到了意想不 到的效果。为临床提供了一种杂质含量低，质量稳定性好的供注射用的克林霉素磷酸酯药 物组合物。
【具体实施方式】
[0024] 以下实施例和试验例若未作特别说明，则在常温、常压下进行。
[0025] 实施例1
[0026] 取800ml的注射用水，加入IOg聚乙二醇400、5g酒石酸钠，搅拌溶解；加入125g克 林霉素磷酸酯，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调至5. 8 ;加入100g 药用活性炭，搅拌吸附15分钟，采用直径为0. 65 μ m的微孔滤膜进行粗滤脱炭；补加注射用 水至1000ml，将所得滤液再用直径为0. 22 μ m的微孔滤膜进行精滤除菌，灌装。
[0027] 实施例2
[0028] 取800ml的注射用水，加入6g聚乙二醇600、8g酒石酸钾，搅拌溶解；加入90g克 林霉素磷酸酯，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调至5. 9 ;加入150g 药用活性炭，搅拌吸附20分钟，采用直径为0. 65 μ m的微孔滤膜进行粗滤脱炭；补加注射用 水至1000ml，将所得滤液再用直径为0. 22 μ m的微孔滤膜进行精滤除菌，灌装。
[0029] 实施例3
[0030] 取600ml的注射用水，加入18g聚乙二醇400、3g酒石酸钠、Ig酒石酸钾，搅拌溶 解；加入122g克林霉素磷酸酯，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调 至5. 7 ;加入200g药用活性炭，搅拌吸附15分钟，采用直径为0. 65 μ m的微孔滤膜进行粗 滤脱炭；补加注射用水至1000 ml，将所得滤液再用直径为0. 22 μ m微孔滤膜进行精滤除菌， 灌装。
[0031] 实施例4
[0032] 取800ml的注射用水，加入15g聚乙二醇300、6g酒石酸钾钠，搅拌溶解；加入180g 克林霉素磷酸酯，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调至5. 9 ;加入 200g药用活性炭，搅拌吸附20分钟，采用直径为0. 8 μ m的微孔滤膜进行粗滤脱炭；补加注 射用水至1000ml，将所得滤液再用直径为0. 22 μm微孔滤膜进行精滤除菌，灌装。
[0033] 对比例1 :市售注射用克林霉素磷酸酯药物组合物（购自重庆莱美药业股份有限 公司）；
[0034] 对比例2 :按照专利CN102144966B实施例1制备的注射用克林霉素磷酸酯药物组 合物；
[0035] 对比例3 :按照专利CN102133178B实施例1制备的注射用克林霉素磷酸酯药物组 合物。
[0036] 以下试验例为对上述实施例和比较例制备的注射用克林霉素磷酸酯药物组合物 进行的稳定性试验。
[0037] 试验例1 :本发明实施例1-4注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的质量测定
[0038] 测定方法参照中国药典2010版第二增补本"注射用克林霉素磷酸酯药物组合物 药品标准"，具体测定方法和标准如下：
[0039] pH值：参照中国药典二部附录VI H。
[0040] 颜色：取本品5瓶，分别与黄色2号标准比色液（中国药典二部附录IX A第一法） 比较，均不得更深为符合规定。
[0041] 有关物质：林可霉素、克林霉素、最大单杂和总杂质参照中国药典2010版第二增 补本"注射用克林霉素磷酸酯药物组合物药品标准"测定。
[0042] 可见异物：参照中国药典2010年版二部附录IX H第一法测定。
[0043] 不溶性颗粒：参照中国药典2010年版二部附录IX C测定。
[0044] 异常毒性：参照中国药典二部附录附录XI C。
[0045] 细菌内毒素：参照中国药典二部附录XI E。
[0046] 降压物质：参照中国药典二部附录XI G。
[0047] 无菌：参照中国药典二部附录XI H。
[0048] 含量测定：依照高效液相色谱法（中国药典二部附录V D)测定。色谱条件与系统 适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4. 6_X250mm，5 μ m);以磷酸盐缓冲液（取 磷酸二氢钾13. 61g，加水1000 ml使溶解，用85 %磷酸溶液调节pH值至2. 5)-乙腈（80:20) 为流动相；检测波长为210nm。分别称取克林霉素磷酸酯对照品和克林霉素对照品各适量， 加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含约0. 3mg的混合溶液，量取20 μ 1注入液相色谱仪， 记录色谱图。克林霉素磷酸酯峰的保留时间约为16分钟，克林霉素磷酸酯峰与克林霉素峰 之间的分离度应不小于6. 0 ;另取有关物质检查项下的对照品溶液（1) 20 μ 1注入液相色谱 仪，记录色谱图，杂质A峰（相对保留时间约为0.97)与克林霉素磷酸酯峰之间的分离度应 不小于1. 0。
[0049] 测定法为精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含克林霉素 0. 3mg的溶液，精密量取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图。另取克林霉素磷酸酯对照品 适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C18H 33ClN2O5S的含量。其中克林霉素磷酸 酯的含量是以标示量为基值（即100% )测定的。
[0050] 测定结果如表1所示。
[0051] 表1.实施例1-4的注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的质量测定结果<