一种基于n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物的纳米粒及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种克服粘液屏障的N-(2-^丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及 其衍生物，具体设及一种基于N-(2-径丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其衍生物的穿 过粘液屏障的纳米粒及制备方法，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 粘液是一种复杂的水凝胶，由蛋白、碳水化合物、脂类、无机盐、抗体、细菌及细胞 残骸组成（Adv.Drug.Deliv.Rev.，2012，64: 557-570)，覆盖在人体胃肠道、呼吸道、 眼部及子宫颈等粘膜表面。一方面，粘液层可通过吸附及快速清除病原体和外来物质对人 体健康起着至关重要的作用；同时，粘液层也构成了粘膜给药必须跨越的重要生理屏障。
[0003] 生物可降解的、无毒的聚合物纳米粒体系由于具有可有效减少药物降解、调节 药物释放W及增加药物与上皮细胞接触等特性，将其作为各类药物的载体具有很好的应 用前景度iomaterials., 2012, 33: 1573-1582;Adv.Drug.Deliv.Rev. ,2013, 65: 811-821)。然而，大部分的纳米载体由于静电作用或疏水作用而被吸附在粘液中，最终随粘 液的更新机制而被排除体外（Adv.Drug.Deliv.Rev. , 2009, 61:158-171)。因此，设计 一种可快速穿过粘液层的纳米载体很有必要。
[0004] 大量研究表明，表面亲水且电中性的微粒可避免粘液层的吸附。据此，Hanes 等将亲水性聚乙二醇与聚合物材料共价相连作为可克服粘液屏障的纳米载体，但该载 体对聚乙二醇的分子量及修饰度均有一定的要求（Proc.化tl.Acad.Sci.USA., 2009， 106: 19268-19273;Angew.Chem.Int.Ed.化gl.， 2008， 47:9726-9729;US 20130323313A1;US20140329913Al)，同时聚乙二醇的共价连接会引起聚合物内核结 构和性质的改变（Angew.Chem.Int.Ed.化gl.，2011，50: 2597-2600)及限制载 体与上皮细胞间的相互接触（ACSNano.，2012，6: 771-781)。另外，也有报道通过局 部稀释粘液来增加聚合物纳米粒在粘液中地扩散巧ur.J.化arm.Bio地arm.，2014， 87:125-131;Biomacromolecules.，2014，15:2294-2300),但关于粘液稀释剂的非祀向稀 释作用及局部稀释作用所带来的安全性问题还有待进一步的研究。 阳0化]N- (2-径丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物作为药物载体的研究开始于上世 纪屯十年代。作为纳米级别（5-20nm)的水溶性材料，具有结构简单、生物相容性好、无免 疫原性W及可根据使用目的对结构进行修饰等特点（Adv.Drug.Deliv.Rev. ,2010,62: 122-149;US20060014695Al;WO01/36002Al)。
[0006]目前，已有多种HPMA聚合物作为抗肿瘤药物的载体进入了临床试验度r.J.Cancer.，2004，91: 50-55;Int.J.Oncol. ,2009，34: 1629-1636)。但是还未见将其作 为粘附惰性材料的报道。
【发明内容】
[0007] 为了解决现有技术中可克服粘液屏障纳米载体存在的上述问题，本发明人通过创 造性的研究将N-(2-径丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其衍生物引入可克服粘液屏 障的纳米制剂如纳米粒中，不仅能显著增加穿过粘液层的纳米粒的量，同时HPMA聚合物及 其衍生物包裹可防止活性成分的泄露，提高其稳定性，并且可通过胃肠道W及非胃肠道途 径给药，显著提高其生物利用度。
[0008] 本发明的目的之一是提供，一种N-(2-径丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其 衍生物穿透粘液屏障(粘液层）的应用。
[0009] 本发明的目的之一是提供，一种N-(2-径丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其 衍生物作为穿透粘液屏障(粘液层）的活性成分的载体的应用。
[0010] 本发明的目的之一是提供，一种N-(2-径丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其 衍生物在制备穿透粘液屏障(粘液层）的药物组合物/药物制剂中的应用。
[0011] 本发明的目的之一是提供，一种克服粘液屏障/穿透粘液屏障(粘液层）的活性成 分的纳米载体，W解决目前粘膜给药制剂中的应用缺陷，获得稳定性高，生物相容性好且能 快速穿过粘液层的给药纳米载体。
[0012] 本发明的目的之一是提供，一种克服粘液屏障/穿透粘液屏障(粘液层)的纳米粒， 所述纳米粒基于HPMA聚合物及其衍生物，进一步优选地，所述纳米粒是用HPMA聚合物及其 衍生物包裹。
[0013] 本发明的目的之一是提供，一种基于HPMA聚合物及其衍生物的克服粘液屏障的 纳米粒，其是一种核壳结构，主要由两部分构成，其中核忍/内核部分是由活性成分与生物 相容性载体材料形成的纳米复合物，外壳是由HPMA聚合物及其衍生物所形成。
[0014] 作为具体的实施方案之一，所述纳米粒平均粒径范围为10~lOOOnm;所述核壳结 构的纳米粒是由纳米复合物核忍/内核与HPMA聚合物及其衍生物外壳按重量比1:99~95:5 (w/w)制成；所述活性成分含量占纳米粒总重的0. 1%~90% (w/w)。
[0015] 在核忍/内核部分中与活性成分形成纳米复合物的生物相容性载体材料包括但 不限于：穿膜肤、乳酸和径基乙酸的单聚或共聚物、聚苯乙締、聚癸二酸、聚乙締亚胺、丙交 醋和乙交醋的单聚或共聚物、无机娃材料、无机碳材料、过渡金属元素、壳聚糖及其衍生物、 聚氯基丙締酸烷基醋、树枝状聚合物、聚氨基酸、透明质酸、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、胆固 醇、脂肪酸、憐脂、銷脂及脂肪酸甘油醋的一种或多种的组合。
[0016] 进一步优选地，生物相容性载体材料可进行配体修饰包括但不限于：叶酸、维生 素B12等维生素类配体；半乳糖、乳糖、海藻糖、甘露糖、透明质酸等糖类配体；或小麦凝集 素、荆豆凝集素、大豆凝集素、花生凝集素等凝集素类配体；或转铁蛋白、白蛋白、穿膜肤、 CSKSSDYQC肤、CKSTHPLSC肤、Claudin-1 模拟肤、CTGKSC肤、PAVLG肤、LRVG肤、ACDCRGDCFCG 肤、RGD直链肤、RGD环肤等蛋白多肤类配体的一种或多种的组合。
[0017] 本发明的实施例中进一步优选乳酸-径基乙酸共聚物、穿膜肤、壳聚糖的衍生物、 胆固醇、憐脂及脂肪酸甘油醋作为生物相容性载体材料与活性成分制备成核忍/内核。
[0018] 作为优选的实施方案之一，所述活性成分包括蛋白多肤类药物、核酸类药物及化 学药物中的至少一种，其含量为纳米粒总重的0. 1%~90% (w/w)，优选1%~80% (w/w); 所述蛋白多肤类药物包括但不限于膜岛素、奥曲肤、醋酸生长抑素、醋酸亮丙瑞林、降 巧素、胸腺五肤、促黄体生成素释放激素、醋酸替可克肤、布舍瑞林、艾塞那肤、膜高血糖素 样肤-1、醋酸曲普瑞林、白细胞生长因子、红细胞生长因子、巨隧细胞生长因子、肿瘤坏死因 子、表皮生长因子、白细胞介素、血管生成抑制素、牛血清白蛋白、卵清蛋白、甲状旁腺素、生 长激素、生长抑素、干扰素、单克隆抗体和疫苗； 所述核酸类药物包括但不限于小分子干扰核糖核酸和质粒DNA; 所述化学类药物包括但不限于：阿司匹林、对乙酷氨基酪、贝诺醋、布洛芬、糞普生、双 氯芬酸钢、吗I噪美辛等解热镇痛药及非酱体抗炎药；或苯挫西林钢、四环素、阿莫西林、氨 节西林、甲硝挫、替硝挫、左氧氣沙星、加替沙星、巧喃挫酬、庆大霉素、利福霉素、红霉素、罗 红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等抗生素及其它抗菌药物；或阿霉素、紫杉醇、顺销、5-氣尿喀 晚、径喜树碱、常春碱、吉西他滨、硫酸长春碱等抗肿瘤药；或米索前列醇、雌二醇、己締雌 酪、他莫昔芬、左烘诺孕酬、烘诺酬、米非司酬、氨化可的松、地塞米松等激素类药物；或地西 泮、异戊己比妥、苯妥英钢、卡马西平、丙戊酸钢、氯丙嗦、氣赃晚醇、盐酸赃替晚、左旋多己 等中枢神经系统药物；或氯贝胆碱、漠新斯的明、硫酸阿托品、漠丙胺太林、肾上腺素、盐酸 麻黄碱、普鲁卡因、利多卡因等外周神经系统药物；或普糞洛尔、硝苯地平、卡托普利、氯沙 坦、地高辛、洛伐他汀、吉非贝齐等循环系统药物；