一种含有孟鲁司特钠和地氯雷他定的组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种咳嗽变异性哮喘治疗药物及其制备方法，尤其设及一种孟鲁司特 钢和地氯雷他定组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 咳嗽变异性哮喘(CVA)又称为过敏性哮喘、隐匿性哮喘，是W慢性咳嗽为唯一表现 的特殊类型的哮喘，在儿童中的患病率大约为〇.77%-5.0%。此类咳嗽常为长期顽固性干 咳（时间〉1个月），常在夜间发生或清晨发作性咳嗽，运动后加重。呼吸性刺激物(如烟雾）、 冷空气、大笑或咳嗽本身均可诱发。其发病机制尚不明确，主要为持续的气道炎症而后引起 气道高反应性。在慢性炎症发生和发展过程中，肥大细胞、嗜酸性粒细胞等参与，而引发气 道高反应性，引起气道发生可逆性阻塞。
[0003] 白Ξ締是花生四締酸的代谢产物，是参与气道炎症与重塑的重要炎性介质，参与 哮喘发病的多个环节，不但可W促进炎性细胞尤其是嗜酸粒细胞聚集，引起气道平滑肌收 缩、血管通透性增加，促进戮膜分泌渗出，还可W引起气道高反应性和气道重塑。在哮喘急 性发作期和发作后数周证实在肺泡液、血液和尿液内白Ξ締含量上升，提示哮喘患者有应 用抗白Ξ締括抗药的必要。
[0004] 孟鲁司特钢为一种口服有效的选择性白Ξ締受体括抗体，能特异性抑制半脫氨酷 白Ξ締受体，有效预防和抑制白Ξ締所导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润及 支气管疫李，减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，抑制变应原激发的 气道高反应。作为一种长效W及口服的高选择性的白Ξ締受体括抗剂，己广泛运用于成人 和儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的 哮喘患者W及预防运动引起的支气管收缩。2000年其被批准用于预防或长期治疗2岁W上 儿童哮喘。
[0005]组胺是CVA发病中的另一种重要的炎症介质，由嗜酸性粒细胞及肥大细胞释放，能 激动平滑肌细胞H，受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难。
[0006] 地氯雷他定为非镇静性的长效Ξ环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物。具有 选择性对抗外周H1受体的作用，且可抑制炎症介质的释放、超氧负离子的产生等作用。对H1 受体的亲和作用是氯雷他定的10~20倍，且无镇静作用和抗胆碱能作用。除抗组胺外，对白 Ξ締、血小板激活因子、前列腺素均有括抗作用，并可抑制肥大细胞和嗜酸性细胞脱颗粒， 能降低气道高反应性。有研究表明服用氯雷他定后血清可溶性细胞间戮附分子显著下降， 表明氯雷他定具有抑制细胞间戮附分子表达和抑制炎症细胞活化释放等方面作用，可改善 气道炎症。且该药具有不通过血脑屏障，无困倦的特点，不会影响患儿的正常生活和学习。
[0007] 《广东医学院学报》2014年06期报道了孟鲁司特联合地氯雷他定治疗儿童咳嗽变 异性哮喘的临床疗效观察，结果表明口服孟鲁司特钢和地氯雷他定与吸入丙酸氣替卡松治 疗儿童咳嗽变异性哮喘效果相当。
[000引章蔚维在2014年第30卷第30期《中国社区医师》报道了孟鲁司特钢联合氯雷他定 对儿童咳嗽变异型哮喘的治疗效果，结果表明孟鲁司特钢联合氯雷他定对儿童咳嗽变异型 哮喘的治疗，能够切实地改善患者的各项临床表现症状与体征，临床有效率和显效率高，在 临床治疗过程中效果值得肯定。
[0009] 溫新国在2014年第30卷第1期《现代医药卫生》报道了孟鲁司特钢联合氯雷他定治 疗儿童咳嗽变异型哮喘疗效观察，结果显示孟鲁司特钢联合氯雷他定治疗儿童CVA可迅速 降低气道高反应性，抑制迟发性哮喘反应，促进过敏性咳嗽消失，临床疗效好，复发率低，且 口服方便，不良反应小，具有较好的安全、经济优势，值得在临床中推广应用。
[0010] 上述报道均是采用市售孟鲁司特钢不同剂型W及地氯雷他定或氯雷他定不同剂 型同时用药，存在同时服用次数较多、服用繁琐，且在儿童用药顺应性上较差。
[0011] 目前市场上的孟鲁司特钢的制剂主要是孟鲁司特钢巧嚼片、孟鲁司特钢片W及孟 鲁司特钢颗粒;地氯雷他定的制剂主要是地氯雷他定片、分散片、干混悬剂、糖浆W及口服 溶液;简单两种制剂联合用药容易造成混乱，且不能满足儿童用药需求，同时由于地氯雷他 定易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烧、乙酸乙醋、丙酬，几乎不溶于水，导致其在体内的 生物利用度较低，故临床急需提供稳定性良好、服用方便且适用于儿童用药顺应性的孟鲁 司特钢/地氯雷他定组合物制剂。
【发明内容】
[0012] 本发明就是为了克服现有产品次数较多、服用繁琐，且在儿童用药顺应性上较差 的技术问题，提供一种稳定性良好、服用方便且适用于儿童用药顺应性的孟鲁司特钢/地氯 雷他定组合物制剂及其制备方法。
[0013] 为此，本发明提供一种含有孟鲁司特钢和地氯雷他定组合物，孟鲁司特和地氯雷 他定的质量份数比为：（4~10):5。
[0014]优选地，组合物中还含有环糊精，环糊精包合于地氯雷他定外，形成地氯雷他定环 糊精包合物。
[0015]优选地，组合物中还含有如下质量百分比的组分：崩解剂5~10%、矫味剂0.5~ 2%、着色剂0.1~0.6%及稀释剂、粘合剂和润滑剂。
[0016] 优选地，崩解剂为交联簇甲基纤维素钢、低取代径丙纤维素、簇甲基淀粉钢、交联 簇甲基淀粉钢和交联聚乙締化咯烧酬中的一种或几种。
[0017] 优选地，矫味剂为阿斯己甜、甜蜜素、樓桃香精、水蜜桃香精、巧樣香精、香蕉香精 中的一种或几种。
[0018] 优选地，着色剂为氧化铁红、氧化铁黄、栋氧化铁、紫氧化铁或黑氧化铁中的一种 或几种。
[0019]本发明还含有稀释剂，其为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、憐酸二氨巧、淀粉、低取代 径丙基纤维素中的一种或几种;所述低取代径丙基纤维素为径丙氧基5.0-16.0WT%。
[0020] 本发明还含有粘合剂，其为径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素、聚乙締基化咯烧 酬、聚维酬K30、聚乙二醇的一种或几种。
[0021] 本发明还含有润滑剂，其为硬脂酸、硬脂酸的金属盐、如硬脂酸巧或硬脂酸儀、滑 石粉、胶体二氧化娃、薦糖脂肪酸醋、氨化植物油、高烙点蜡、甘油脂肪酸醋、甘油二十二烧 酸醋中的一种或几种。
[0022] 本发明同时提供一种含有孟鲁司特钢和地氯雷他定组合物的制备方法，其包括如 下步骤：（1)地氯雷他定-β-环糊精包合物的制备:室溫下向反应蓋中加入地氯雷他定溶解 于无水乙醇中，得地氯雷他定的无水乙醇溶液；向反应蓋中加入β-环糊精，加热揽拌溶解， 得到β-环糊精饱和水溶液，加入上述地氯雷他定的无水乙醇溶液，揽拌包合;降溫使其沉淀 完全，过滤，经干燥即得地氯雷他定-β-环糊精包合物；（2)加入孟鲁司特钢W及可接受的药 用辅料，采用湿法制粒、干压制粒或直接粉末压片，即得本发明的孟鲁司特钢和地氯雷他定 组合物口服固体制剂。
[0023] 环糊精(cyclodextrin，CYD)是一种新型的水溶性包合材料，是淀粉经酶解得到的 一种产物。运些分子中有6~13个葡萄糖分子Wa-1，4糖巧键连接而成的环筒状结构的低聚 糖化合物，其分子结构中具有一定大小的空穴，有环筒内疏水、环筒外亲水的特性。环糊精 包合物是指借助分子间的作用力(包括静电引力、氨键、偶极子间引力等），药物分子包含或 嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物。形成的包合物服用后在体内经渗透、扩散、 竞争性置换等作用释放出药物分子而发挥药效。β-环糊精由于其分子的空间结构和便宜 的价格在药学有重要的实际意义。在包合物中的难溶性疏水分子的溶解度可W提高。因此， 其溶出速度也能提高。本发明药物组合物用β-环糊精包覆活性成分地氯雷他定，制备得到 地氯雷他定-0-环糊精包合物，在此基础上，加入孟鲁司特钢W及与药学上可W接受的辅 料，得到一种孟鲁司特钢和地氯雷他定组合物口服固体制剂。
[0024] 本发明采用β-环糊精包合地氯雷他定，提高了地氯雷他定溶解度，同时由于地氯 雷他定本身的弱碱性，为孟鲁司特钢提供了