包含抗cd38抗体和卡非佐米的组合物的利记博彩app
【专利说明】包含抗CD38抗体和卡非佐米的组合物
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月13日提交的美国申请No. 61/778,540和2013年4月13 日提交的美国申请No. 61/778, 540的权益，它们全部通过提及完整收入本文。
[0003] 提及通过EFS-WEB提交的序列表
[0004] 序列表的ASCII文本文件的内容通过提及完整收入本文，该序列表命名为 "20140313_034543_002TOl_seq"，大小为 56. 7kb，在 2014 年 3 月 13 日创建，并且经由 EFS-Web在此与本申请一起电子提交。
[0005] 发明背景 1.发明领域
[0006] 本发明的领域涉及抗CD38抗体、卡非佐米、和癌症治疗。
[0007] 2.相关技术的描述
[0008] 多发性骨髓瘤（MM)是一种B细胞恶性。在丽中，异常的浆细胞在骨髓中积累， 在骨髓中它们干扰正常细胞的生成。目前的MM疗法包括施用蛋白酶抑制剂，诸如硼替佐 米（bortezomib)和卡非佐米、免疫调节药物，诸如来那度胺（lenalidomide)和沙立度胺 (thalidomide)、和化学疗法诸如美法仑（melphalan)和泼尼松（prednisone)。虽然这些药 剂已经改善了多发性骨髓瘤的存活，但不可避免的是抗性成为问题，并且患者死于其疾病。 因此，多发性骨髓瘤最终仍然是致命的，中值存活仅为约3至5年。
[0009] ⑶38在恶性浆细胞上表达。⑶38是一种具有长的C端胞外域和短的N端胞质域 的45kDII型跨膜糖蛋白。CD38蛋白是一种能催化将NAD+转化成环状ADP-核糖（cADPR) 并且还将cADPR水解成ADP-核糖的双功能性胞外酶。⑶38是上调的，并且已经牵涉许多造 血恶性。
[0010] 因此，一些提出的MM治疗包括施用抗CD38抗体。参见例如W0 2012/041800;de Weers等（2011)JImmunol186:1840-1848 ;及VanderVeer等（2011)Haematologica 96(2) :284-290。不幸的是，与各种药物和化学疗法一样，并非所有抗体是相同的，并且并非 所有针对相同抗原的抗体展现出相同的活性。
[0011] 因此，需要新的且有效的用于延长多发性骨髓瘤，且更一般是血液癌症的存活并 改善治疗结果的治疗。
[0012] 附图简述
[0013] 前述一般性描述和下述详细描述两者都仅仅是例示性和解释性的，并且意图提供 如要求保护的本发明的进一步解释。包括附图以提供对本发明的进一步理解，并且并入本 说明书并构成本说明书的一部分，例示本发明的几个实施方案，并且与描述一起用来解释 本发明的原理。
[0014] 通过参考附图进一步理解本发明，其中：
[0015] 图1A显示了植入有NCI-H929细胞的异种移植物模型（H929模型）中的肿瘤的生 长速率。
[0016] 图1B显示了植入有RPMI8226细胞的异种移植物模型（RPMI模型）中的肿瘤的 生长速率。
[0017] 图2A显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的hu38SB19处理后RPMI模型 中肿瘤的肿瘤体积。
[0018] 图2B显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的hu38SB19处理后RPMI模型 的体重。
[0019] 图3A显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型 中肿瘤的肿瘤体积。
[0020] 图3B显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型 的体重。
[0021] 图4A显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型 中肿瘤的肿瘤体积。
[0022] 图4B显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型 的体重。
[0023] 图5A显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型 中肿瘤的肿瘤体积。
[0024] 图5B显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型 的体重。
[0025] 图6A显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的卡非佐米处理后H929模型中 肿瘤的肿瘤体积。
[0026] 图6B显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的卡非佐米处理后H929模型的 体重。
[0027] 图7A显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的卡非佐米处理后RPMI模型中 肿瘤的肿瘤体积。
[0028] 图7B显示了在指定时间（箭头）时在用指定剂量的卡非佐米处理后RPMI模型的 体重。
[0029] 图8A显示了在指定时间（上部箭头）时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间 (底部箭头）时用指定剂量的卡非佐米处理后H929模型中肿瘤的肿瘤体积。
[0030] 图8B显示了在指定时间（上部箭头）时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间 (底部箭头）时用指定剂量的卡非佐米处理后H929模型的体重。
[0031] 图9A的图显示了用卡非佐米/或hu38SB19(mAb)的指定处理后H929模型的均值 湿肿瘤重量。
[0032] 图9B的图显示了用卡非佐米/或hu38SB19(mAb)的指定处理后H929模型的中值 湿肿瘤重量。
[0033] 图10A显示了在指定时间（上部箭头）时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间 (底部箭头）时用指定剂量的卡非佐米处理后RPMI-8226模型中肿瘤的肿瘤体积。
[0034] 图10B显示了在指定时间（上部箭头）时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间 (底部箭头）时用指定剂量的卡非佐米处理后RPMI-8226模型的体重。
[0035] 图11的图显示了多发性骨髓瘤细胞系中CD38的细胞表面密度。
[0036] 图12的图显示了hu38SB19 (作为唯一活性成分）导致剂量依赖性抗肿瘤效应和 NCI-H929后体侧异种移植物肿瘤生长的根治。以5mg/kg每周两次给予的累计四剂足以消 除分组内的所有小鼠中的可触知肿瘤。
[0037] 图13的图显示了卡非佐米和hu38SB19的低剂量组合导致对NCI-H929异种移植 物的几乎完全肿瘤生长抑制。
[0038] 发明概述
[0039] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗受试者中的癌症的方法，其包括：对所述受试 者施用一种或多种抗CD38抗体和一种或多种卡非佐米化合物。在一些实施方案中，癌症是 血液学恶性。在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是复发性 多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，一种或多种卡非佐米化合物是 卡非佐米。在一些实施方案中，以有效量，优选以协同量施用所述一种或多种抗CD38抗体。 在一些实施方案中，以治疗有效量施用所述一种或多种抗CD38抗体和/或所述一种或多种 卡非佐米化合物。在一些实施方案中，所述一种或多种抗CD38抗体中的至少一种能够通过 凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细 胞。在一些实施方案中，抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述一种或多种抗⑶38抗体 中的至少一种包含具有选自下组的氨基酸序列的一种或多种互补决定区：SEQIDN0:13、 14、81、15、16、17、18、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29、30、31、32、33、34、35和36。在一些实施方案中，所述一种或多种抗〇)38抗体中的至少 一种选自下组：a)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDN0:13、15和SEQ IDNO: 14或SEQIDNO:81组成的氨基酸序列的3个连续的⑶R，所述轻链包含具有由SEQ IDNO: 16、17和18组成的氨基酸序列的3个连续的⑶R;b)包含重链和轻链的抗体，所述 重链包含具有由SEQIDN0:25、26和27组成的氨基酸序列的3个连续的⑶R，所述轻链包 含具有由SEQIDN0:28、29和30组成的氨基酸序列的3个连续的⑶R;c)包含重链和轻链 的抗体，所述重链包含具有由SEQIDN0:1、2和3组成的氨基酸序列的3个连续的⑶R，所 述轻链包含具有由SEQIDN0:4、5和6组成的氨基酸序列的3个连续的⑶R;d)包含重链 和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDN0:7、8和9组成的氨基酸序列的3个连续的 ⑶R，所述轻链包含具有由SEQIDN0:10、11和12组成的氨基酸序列的3个连续的⑶R;e) 包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO: 19、20和21组成的氨基酸序列的 3个连续的⑶R，所述轻链包含具有由SEQIDN0:22、23和24组成的氨基酸序列的3个连 续的⑶R;及f)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDN0:31、32和33组成 的氨基酸序列的3个连续的⑶R，所述轻链包含具有由SEQIDN0:34、35和36组成的氨基 酸序列的3个连续的⑶R。在一些实施方案中，抗体包含具有以SEQIDN0:66所示的VH可 变区的重链，和具有以SEQIDN0:62或SEQIDN0:64所示的\可变区的轻链。在一些实 施方案中，抗体包含具有以SEQIDN0:72所示的VH可变区的重链，和具有以SEQIDN0:68 或SEQIDN0:70所示的\可变区的轻链。在一些实施方案中，静脉内施用所述一种或多种 抗CD38抗体。在一些实施方案中，口服施用一种或多种卡非佐米化合物。在一些实施方案 中，序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体和一种或多种卡非佐米化合物。在一些实施方案 中，所述方法进一步包括对所述受试者施用地塞米松化合物，优选地塞米松。在一些实施方 案中，口服施用所述地塞米松化合物。在一些实施方案中，以低剂量施用地塞米松化合物。 在一些实施方案中，序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体、所述一种或多种卡非佐米化合 物、和所述地塞米松化合物。在一些实施方案中，序贯施用一种或多种抗CD38抗体和一种 或多种卡非佐米化合物。
[0040] 在一些实施方案中，本发明涉及组合物，其包含：a)至少一种抗⑶38抗体，优选 所述抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)和补体依赖性细胞毒性 (⑶C)杀死⑶38+细胞；和b)至少一种卡非佐米化合物，优选卡非佐米；和任选地c)地塞 米松化合物，优选地塞米松。在一些实施方案中，本发明涉及组合物，其包含：a)至少一种 抗⑶38抗体；和b)至少一种卡非佐米化合物；和任选地i)地塞米松化合物。在一些实施 方案中，抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒 性（⑶C)杀死⑶38+细胞。在一些实施方案中，抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，卡非 佐米化合物是卡非佐米。在一些实施方案中，地塞米松化合物是地塞米松。
[0041] 在一些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含：a)第一组合物，其包含至少一种 抗CD38抗体，优选所述抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)和补体 依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞；和b)第二组合物，其包含至少