基于巨噬细胞游走抑制因子的抑制作用的疾病的治疗剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于神经性疼痛及多发性硬化症等神经系统疾病的治疗或预防等的 处理的使用具有巨·细胞游走抑制因子（Macrophagemigrationinhibitoryfactor，以 下称为MIF)抑制活性的苯并吡喃衍生物或其盐的方法。另外，涉及用于神经系统疾病的治 疗或预防等的处理的苯并吡喃衍生物或其盐的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 神经性疼痛（NeuropathicPain，以下称为NP)为由起因于癌症或物理性伤害的 外周和/或中枢神经的障碍以及功能性障碍引起的慢性疼痛疾病的一种。这些疼痛失去了 作为原本疼痛的意义的组织损伤警告的目的，成为单纯的痛苦。患者的生活质量（Q0L)因 这些疼痛而显著降低。
[0003]NP的症状除持续性自发性疼痛以外，其主要症状为将触觉刺激感觉为剧烈疼痛 的异常性疼痛。这些疼痛对布洛芬等非留体抗炎药（Non-SteroidalAnti-Inflammatory Drugs，以下称为NSAID)显示强的耐药性，对作为麻醉性镇痛药的吗啡也显示出耐药性（非 专利文献1)。
[0004]NP的病态生理学和病因仍未完全明了，但通过近年来的基础研究成果，判明如下。
[0005] (1)NP由外周和/或中枢神经的损伤诱发。
[0006] (2)多种细胞因子和趋化因子类从受损的神经细胞释放。
[0007] (3)通过所释放的细胞因子等引起作为中枢神经系统的免疫活性细胞已知的小神 经胶质细胞的显著活化。
[0008]NP的治疗以缓解疼痛、增进患者的功能能力及提尚活动性为目的。因此，进彳丁抗抑 郁药及麻醉性阵痛药等的给药、神经阻断以及针灸等。然而，还未知晓基于NP的发病机制 的优异的治疗法，期待NP的优异的治疗法。
[0009] 多发性硬化症（MultipleSclerosis，以下称为MS)为如下疾病：在脑及脊髓等中 枢神经系统统中形成病灶，引起各种各样的神经症状（视觉障碍、运动障碍、感觉减退、异 常感觉、疼痛、平衡障碍、咳嗉、排尿障碍、性功能障碍、疲劳、情绪障碍等）。MS根据病情的 进展模式分为反复复发和缓解的"复发缓解型"及症状缓慢恶化的"慢性进展型"。进而，慢 性进展型分为在复发缓解型后显示慢性进展的"继发进展型"和没有明显的复发但症状从 发病初期缓慢恶化的"原发性进展型"。
[0010]MS的病因仍未明确。有如下报道：T细胞或巨噬细胞浸入到神经组织中，攻击作为 异物的覆盖脑和脊髓的神经细胞的轴突的患者自身的髓磷脂，结果，在髓磷脂中产生炎症， 从而脱髓鞘，导致MS发病（非专利文献2)。
[0011]MS的治疗法分为急性期的炎症的抑制、复发或进展的抑制及症状的缓解这3类。
[0012] 急性期的治疗使用糖皮质激素（留体抗炎药）抑制髓磷脂受破坏的部位的炎症。 MS为反复复发和缓解而难以痊愈的疾病。进行了各种基于MS的病因机制的免疫学治疗法 的研究（非专利文献2)，认为干扰素β和免疫抑制剂有效。然而，尚未确立充分有效且安 全的治疗法。特别期待在MS复发时的优异的治疗法。
[0013]MIF为由活化淋巴细胞分泌的具有多种多样的生物活性的细胞因子。例如已知发 挥免疫系统、内分泌系统、细胞的分化增殖等多种功能。特别是，MIF对于全身的炎症和免疫 反应发挥重要的作用，为也与抑制巨噬细胞的随机游走的迟发型过敏反应相关的因子。另 外，MIF具有多巴色素互变异构酶（互变异构酶）活性（非专利文献3)。
[0014] 另一方面，已知MIF与谷胱甘肽S-转移酶具有同源性，显示解毒作用；在内毒素性 休克时由垂体前叶分泌；由低浓度的糖皮质激素诱导，对抗其免疫抑制作用等（非专利文 献4)。即，MIF抑制糖皮质激素的活性，对抗内源性或治疗性给药的糖皮质激素的抗炎作 用，还作为炎性疾病及炎症状态的原因或恶化因素起作用。
[0015] 进而，MIF对于T细胞的活化是必需的，在各种各样的细胞中表达，特别是发现在 神经系统统中较强地表达。
[0016] 在MIF和疾病的关联中，例如MIF抑制剂减轻NP的动物模型的异常性疼痛症状。 另一方面，显示因应激而恶化的刺激过敏反应的小鼠模型可以通过向正常小鼠注入重组 MIF来制作（非专利文献5)。另外，在作为NP的动物模型的因坐骨神经结扎诱发的异常性 疼痛的模型中，MIF在同侧的脊髓背侧角有较高的表达，MIF下游的信号传导分子活化（非 专利文献6)。进而，在MIF基因敲除小鼠中，因坐骨神经结扎引起的异常性疼痛消失（非专 利文献5、6)。根据以上内容认为，MIF对NP症状的表达是必不可少的。
[0017]另一方面，在MS患者中，复发时脑脊髓液中的MIF浓度与缓解时相比，显著增 高（非专利文献7)。另外，作为MS的模型动物的小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎 (ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis，以下称为EAE)可以通过MIF基因的敲除 来预防复发（非专利文献8)。由这些事实明确，MIF对于NP和MS的形成起到极其重要的 作用。
[0018] 在作为MS的模型动物的EAE中，包括再现急性期的初发时发病（monophasic)和 慢性的复发缓解型（relapsing/remitting)的模型，一般而言，前者用大鼠构建模型，后者 用小鼠构建模型。
[0019] 例如，报道了免疫抑制剂环磷酰胺尽管抑制大鼠的急性期的EAE发病，但对于小 鼠的复发型或慢性进展型的EAE无效（非专利文献9)。
[0020] 另外，报道了等同于MS治疗药那他珠单抗的大鼠或小鼠型的抗α4整联蛋白抗体 在大鼠的急性期的ΕΑΕ中发现发症延迟和疾病的严重程度降低，虽然在对小鼠的ΕΑΕ的预 防给药中抑制ΕΑΕ发病，但因治疗给药而导致症状恶化（非专利文献10、11)。
[0021] 已知苯并吡喃衍生物显示抗关节炎作用（专利文献1)、抑制白细胞介素-1β及白 细胞介素-6等炎性细胞因子产生的作用以及免疫调节作用（非专利文献12、13、14)，对于 风湿性关节炎及其它的关节炎以及自身免疫疾病的治疗有用（专利文献2)。另外，已知对 于大鼠的急性期的ΕΑΕ有效（非专利文献15)。
[0022] 然而，完全未知晓上述的苯并吡喃衍生物结合于MIF而抑制其生物活性。
[0023] 另外，完全未知晓上述的苯并吡喃衍生物对ΝΡ的有效性，也完全未知晓对于复发 时的复发缓解型或继发进展型MS的有效性。
[0024] 现有技术文献
[0025] 专利文献
[0026] 专利文献1 :日本特开平02-049778号公报
[0027] 专利文献2 :国际公开第W094/23714号小册子
[0028] 非专利文献
[0029]非专利文献 1 :Lancet, 1999,vol. 353,ρρ· 1959-1964
[0030] 非专利文献 2 :Ν·Engl.J.Med.，2000,vol. 343,ρρ· 938-952
[0031]非专利文献 3 :Nat.Rev.DrugDiscov.，2006,vol. 5,ρρ· 399-410
[0032]非专利文献 4:MolecularMedicine, 1996,vol. 2,pp. 143-149
[0033]非专利文献 5 :Exp.Neurol.，2012,vol. 236,pp. 351-362
[0034]非专利文献 6 :Anesthesiology, 2011，vol. 114,pp. 643-659
[0035]非专利文献 7 :J.Neurol.Sci.，2000,vol. 179,pp. 127-131
[0036]非专利文献 8 :J.Immunol.，2005,vol. 175,pp. 5611-5614
[0037] 非专利文献 9 :Clin.Exp.Immunol.，2009,vol. 159,pp. 159-168
[0038]非专利文献 10 :J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003,vol. 305,pp. 1150-62
[0039]非专利文献 11 :J.Clin.Invest.，2001，vol. 107,pp. 995-1006
[0040]非专利文献 12 :Chem.Pharm.Bull.，2000,vol. 48,pp. 131-139 [0041]非专利文献 13 :J.Pharamcobiodyn.，1992,vol. 15,pp. 649-655
[0042]非专利文献 14 :Int.J.Immunotherapy, 1993,vol. 9,pp. 69-78
[0043]非专利文献 15 :J.Neuroimmunol. , 1998,vol. 89,pp. 35-42
【发明内容】
[0044] 发明要解决的课题
[0045] 期待对NP及MS等疾病的治疗或预防等的处理有效的药物，并且期待抑制作为其 病因的重要因子MIF的药物组合物。
[0046] 特别是期待对NP及复发型MS等的治疗或预防等的处理有效的药物组合物。
[0047] 解决课题的手段
[0048] 在这种情况下，本发明人等发现，通式[1]表示的苯并吡喃衍生物或其盐与MIF结 合，显示MIF抑制作用，对于通过抑制MIF而显示有效性的疾病的治疗或预防等的处理有 效，完成了本发明。
[0049][化1]
[0050]
[0051] 式中，R1表不可被取代的C丨6烷基；R2和R3之一表不氢原子；R2和R3中的另一者 表示氢原子、可被取代的氨基、可被取代的酰氨基、可被取代的氨基甲酰基或可被取代的芳 基。
[0052] 发明效果
[0053] 通式[1]表示的苯并吡喃衍生物或其盐显示MIF抑制作用，对于NP以及复发时的 复发缓解型及继发进展型MS等通过抑制MIF而显示有效性的疾病的治疗或预防等的处理 有效。
【具体实施方式】
[0054] 以下，详细说明本发明。
[0055] 本说明书中，各术语只要没有特别说明，则具有以下定义。
[0056] 齒原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0057] Q6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊 基及己基等直链或支链的Q6烷基。
[0058] G6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直链或支链的G6烷氧基。
[0059] C212烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链或支链的 C212烷酰基。
[0060] 芳酰基是指苯甲