一种治疗脑水肿的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种治疗脑水肿的药物组合物及其用途.
【背景技术】
[0002] 脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因 素的反应。可致颅内高压，损伤脑组织，临床上常见于神经系统疾病，如颅脑外伤，颅内感染 (脑炎，脑膜炎等），脑血管疾病，颅内占位性疾病（如肿瘤），癫痫发作以及全身性疾病如中 毒性痢疾、重型肺炎。脑水肿的发病机理非常复杂，相关因素很多，血脑屏障、微循环障碍、 脑缺血与缺氧，脑内自由基增加，血栓素A2及前列环素的变化，神经递质与神经肽类的变 化。神经细胞钙超载等均可影响脑水肿的发生与发展。脑水肿使脑积水，脑积水又可加重 脑水肿，发展至一定程度，即可使脑组织发生功能与结构上的损害。如果不能及时诊断和处 理，脑水肿加重，或由局限性发展为弥漫性，将对脑产生严重危害，形成不可逆性的继发性 病理改变，发生脑死亡。这种结局，是脑组织普遍性受损害及脑疝继发脑干严重损害所致。
[0003] 脑水肿与颅内高压的治疗：
[0004] 1)脱水治疗，根据病情，选用脱水药物，目前常用20%甘露醇、速尿。可辅以浓缩 血清白蛋白，脱水降压效果好。
[0005] 2)梗阻性脑积水导致脑积水性脑水肿，行侧脑室持续引流，减少脑脊液量，达到减 压和清除脑水肿的目的。
[0006] 3)对脑细胞损害应用激素等药物，大剂量应用激素尚缺乏统一意见。自由基清除 剂有一定治疗作用。
[0007] 4)促进脑血流灌注，改善微循环，降低血脑屏障通透性，可应用钙离子通道拮抗剂 如尼莫地平。
[0008] 在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病，以及脑外科手术后，患者由于 实质性水肿或占位性病变而出现不同程度的颅内压升高。脑水肿的程度和持续时间，对疾 病的转归和预后具有重大的影响，应当作及时有效的治疗处理。传统上用于治疗脑水肿的 药物通常为甘露醇等渗透性利尿药。但是这类药物不但用量大，需要快速静脉点滴，而且由 于增加循环血量而使心脏负荷增大，对心功能不良的病人极为不利。另外，临床使用的甘露 醇为过饱和溶液，常温下即可析出结晶，进入人体后会在肾脏内形成微晶，堵塞肾小管造成 肾功能损害。因此，使用甘露醇时必须要溶解结晶，从而增大了医护人员的劳动强度。由 于上述缺陷使得了甘露醇的临床应用受到了极大的限制，需要寻求替代甘露醇的颅内压药 物。
[0009] 奥拉西坦（oxiracetam)由意大利史克比切姆公司（ISF)于1974年合成，化学名 为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由（R)-奥拉西坦与（S)-奥拉西坦组成的外消旋 体，该药是吡拉西坦的β-羟基衍生物，是一种羟基氨基丁酸（GAB0B)的环状衍生物。奥拉 西坦为一种促智药物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。研究结果 显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中 蛋白质和核酸的合成增加，临床上用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的 治疗。
[0010] CN1111405C中已经公开单独以吡拉西坦为有效成分使用时，吡拉西坦的用量为 15wt% -40wt%时，能够有效治疗脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾病等引起的急性颅内压升高，而 且能够显著改善脑缺血，缺氧，神经系统的症状和体征。然而当吡拉西坦的用量较高时会导 致注射部位局部刺激和疼痛。
【发明内容】
[0011] 为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种预防和治 疗脑水肿的药物组合物，在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术 后使用，对于脑水肿具有良好的治疗效果，而且与现有技术相比，本发明的药物组合物具有 用量少，见效快和效果明显的优点。
[0012] 为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
[0013] -种预防和治疗脑水肿的药物组合物，其由如下活性成分组成：
[0014] 1)依他尼酸；
[0015] 2)奥拉西坦。
[0016] 其中所述药物组合物中依他尼酸和奥拉西坦的重量比为1 :0. 1-10,更优选为1 : 5。奥拉西坦优选为左旋奥拉西坦。
[0017] 本发明还提供了一种治疗脑水肿的药物制剂，它是由有效量的依他尼酸、有效量 的奥拉西坦和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂 是口服制剂或注射制剂。其中，注射制剂优选为其注射液，口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、 颗粒剂。
[0018] 上述所述的治疗脑水肿的药物制剂中，每一制剂单位中奥拉西坦的含量为 l_2000mg〇
[0019] 本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗或预防脑水肿药物中的用途。本发 明实施例10研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑缺血的保 护作用，研究结果显示，本发明药物组合物具有很强的抗脑水肿作用，并且能够降低大脑组 织中的MDA含量和升高S0D含量，减少脑水肿对大脑组织的损害。具体地：
[0020] 由表1可以看出，模型组与假手术组相比，脑含水量具有极显著性差异，造模成 功。阳性对照组、吡+呋组、依他尼酸单药组、奥拉西坦单药组均具有一定抗脑水肿作用，其 中本发明药物组合物可显著或极显著地降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织 含水量，减轻脑水肿。依他尼酸和奥拉西坦两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血 压模型脑组织含水量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞 米药物组合。
[0021] 由表2可以看出，模型组与假手术组相比，S0D和MDA含量具有极显著性差异，造模 成功。阳性对照组、吡+呋组、依他尼酸单药组以及奥拉西坦单药组均具有一定的升高脑组 织中S0D含量和降低MDA含量的作用，其中本发明药物组合物可显著或极显著地改变大鼠 结扎双侧颈总动脉伴低血压模型S0D含量和MDA含量，减轻脑水肿对大脑组织的损伤。依他 尼酸和奥拉西坦两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型MDA含量和升高S0D 含量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞米药物组合。
[0022] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0023] 1)本发明的药物组合物以奥拉西坦和依他尼酸为主要活性成分，其对于脑外伤、 脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术引起的脑水肿均具有良好的治疗效 果。具体地，本发明实施例10研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压 模型脑缺血的保护作用，研究结果显示，本发明药物组合物具有很强的抗脑水肿作用，并且 能够降低大脑组织中的MDA含量和升高S0D含量，减少脑水肿对大脑组织的损害。
[0024] 2)本发明的药物组合物与单方奥拉西坦相比，可以显著降低奥拉西坦的用量，而 且奥拉西坦和依他尼酸在降低脑水肿方面具有显著的协同作用，更有利于脑水肿后大脑组 织的保护。
[0025] 3)本发明药物组合物中两种药物联合使用在提高药效的同时可以降低两种药物 的单独使用量，其药物副作用更低，因而具有更高的用药依从性，巩固了药物的治疗效果。
【具体实施方式】
[0026] 以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解 为对本发明范围的任何限制。
[0027] 实施例1复方片剂的制备
[0028] 奥拉西坦 依他尼酸 log 微晶纤维素 4Sg 淀粉 3_0g 15%淀粉浆 适量 羧甲基淀粉钠 l〇.g 硬脂酸镁 2O:g
[0029] 制备工艺：将奥拉西坦和依他尼酸与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的 15%淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒，加入 羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，压片，即得。
[0030] 实施例2复方片剂的制备
[0031] 奥拉西坦 l〇g
[0032] 依他尼酸 lg 可压性淀粉 9〇g 乳糖 s〇g 15%淀粉浆 适量 交联羧甲基纤维素钠 l〇g: 微粉硅胶 1.5g
[0033] 制备工艺：将奥拉西坦和依他尼酸与辅料乳糖、可压性淀粉混合均匀，加入适量的 15%淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒，加入 交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混匀，压片，即得。
[0034] 实施例3复方分散片的制备
[0035] 奥拉西坦 10g 依他尼酸 Zg 交联羧甲基纤维素钠 12g 微晶纤维素 160g 交联聚乙烯吡咯烷酮 6g 5%PVPk3。60%乙醇溶液 适量 微粉桂胶 ％ 硬脂酸镁 1.?
[0036] 制备工艺：按处方量称取奥拉西坦、依他尼酸，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲 基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5 %PVPk3(]60 %乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为 助流剂，用流化床一步制粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
[0037] 实施例4复方片剂的制备
[0038] 奥拉西坦 _50g. 依他尼酸 5g 可压性淀粉 90g 乳糠 5Qg
[0039] 15%淀粉浆 适量 羧甲基淀粉钠 l〇g 微粉硅胶 LSg 硬脂酸镁 2.Gg
[0040] 制备工艺：按实施例2所述工艺制备即得。
[0041] 实施例5复方颗粒剂的制备
[0042] 奥拉西坦 40g 依他尼酸 8g 淀粉 180g 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 适量
[0043] 制备工艺：称取处方量的奥拉西坦、依他尼酸、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将 适量的80%乙醇加入于混合粉末中