咪唑并哒嗪衍生物与有丝分裂试剂的联用药用于治疗癌症的利记博彩app
【专利说明】咪畦并瞄睫衍生物与有丝分裂试剂的联用药用于治疗癌症
[0001] 本发明设及含有Mps-1激酶抑制剂与有丝分裂抑制剂的联用药。本发明还设及所 述联用药用于治疗癌症的用途，尤其是膜腺癌、恶性胶质瘤、卵巢癌症、非小细胞肺癌、乳腺 癌和/或胃癌。
[000引发明背景 Mps-1 (单极纺键体1)激酶（亦称酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)是双重特异性Ser/化r激酶，它在有丝分裂检测点（亦称纺键体检测点、纺键体组装检测点）的活化中起到关键 作用，由此保证在有丝分裂期间的恰当的染色体分离[AbrieuA等人，Cell, 2001，106， 83-93]。每个分裂的细胞必须确保复制的染色体平均分离到两个子细胞中。当进入有丝分 裂时，染色体在它们的着丝点处与纺键体的微管相连接。只要存在未连接的着丝点，有丝 分裂检测点就是实际的监测机理，防止有丝分裂细胞进入分裂后期，并由此防止完成具有 未连接的染色体的细胞分裂[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ,BiochemicaetBio地ysica Acta, 2008, 1786, 24-31;MusacchioA和SalmonED,化tRevMolCellBiol., 2007，8，379-93]。一旦所有的着丝点化合适的两极（amphitelic)(即，双向）方式与有 丝分裂纺键体连接，则满足检测点，细胞进入分裂后期，并通过有丝分裂程序。有丝分裂检 测点由许多重要蛋白的复杂网络组成，包括MAD(有丝分裂阻抑不足，MAD1-3)和Bub(未 被苯并咪挫抑制的芽殖，Bub1-3)家族的成员、发动蛋白CENP-E、Mps-1激酶W及其它组 分，运些蛋白中有许多蛋白在增殖细胞（例如，癌细胞）和组织中过度表达[化anB等 人，ClinicalCancerResearch, 2006, 12, 405-10]。Mps-1 激酶活性在有丝分裂检测 点信号中的重要作用已经被shRNA-沉默、化学遗传W及Mps-1激酶的化学抑制剂所证明 [JellumaN等人，PLos0肥，2008, 3,e2415;JonesMH等人，QirrentBiology, 2005, 15，160-65;Dorer服等人，CurrentBiology, 2005，15，1070-76;Schmi化Μ等人， ΕΜΒΟR巧orts, 2005, 6, 866-72]。
[0003] 有充分证据表明，减少了的但不完全的有丝分裂检测点功能与非整倍性和肿瘤生 成有关[WeaverBA和ClevelandDW,CancerResearch, 2007，67，10103-5;KingRW, BiochimicaetBio地ysicaActa, 2008, 1786, 4-14]。与此相反，完全抑制有丝分裂检测 点导致严重的染色体错误分离，并在肿瘤细胞中诱导细胞程序死亡怔opsGJ等人，化化re ReviewsCancer, 2005, 5, 773-85;Schmi化Μ和MedemaRH,Cell切cle, 2006, 5, 159-63;Schmi化M和BastiansH,DrugResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。
[0004] 基于运些发现，Mps-1已经被认为是癌症的最有前途的药物祀向之一。
[0005] 在现有技术中，已经公开了对于Mps-1激酶具有抑制效果的各种化合物。W0 2010/124826A1公开了取代的咪挫并哇喔嘟化合物，作为Mps-1激酶的抑制剂。W0 2011/026579A1公开了取代的氨基哇喔嘟作为Mps-1激酶抑制剂。W02011/063908A1、 W02011/064328A1W及W02011/063907A1公开了Ξ挫并化晚衍生物作为Mps-1激酶的抑制 剂。
[0006] W0 2011/013729A1公开了稠合的咪挫衍生物作为Mps-1激酶抑制剂。在公开的稠 合的咪挫衍生物之中，还有咪挫并[l，2-b]化嗦。
[0007] WO2012/032031A1尤其设及咪挫并[1，2-b]化嗦作为Mps-1激酶抑制剂。
[0008] 然而，上述现有技术状态没有具体记载本文所描述和所定义的咪挫并化嗦化合物 (W下简称为"本发明的化合物"），或它们的药理学活性和稳定性。
[0009] 已经发现，所述本发明的化合物具有令人惊讶的和有利的性能。就Mps-1在功能 性试验（纺键体组装检测点试验）中的相关活性、抗增殖活性（使用化La细胞的增殖试 验）、代谢稳定性（在大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性）和药物-药物相互作用可能性（肝 酶CYP3A4的抑制）而论，本发明的化合物意外地显示出优良的整个特性，如下文所述。
[0010] 确定的抗有丝分裂药物，例如，长春花生物碱、紫杉烧（taxane)或埃坡霉素，通 过使微管动力学稳定化或使其失去稳定性，使SAC活化，导致有丝分裂阻抑。运种抑制防 止姐妹染色分体分离形成两个子细胞。长期抑制有丝分裂迫使细胞退出有丝分裂（没有 胞质分裂），或使有丝分裂失败，导致细胞死亡。与此相反，Mps-1的抑制剂诱导SAC失 活，使细胞通过有丝分裂的进程加快，导致严重的染色体的错误分离，最终导致细胞死亡。 Mps-1的沉默导致细胞无法在有丝分裂中阻抑对于抗有丝分裂药物的响应。引人注目的 是，微管干扰药剂和Mps-1抑制的联用，甚至增加染色体的分离错误和细胞死亡（Abrieu A,Magnaghi-JaulinL,KahanaJA,PeterM,CastroA,VigneronS,LorcaT, Clevel曰ndDW,L曰bbeJC.Mpslis曰kinetochore-曰ssoci曰tedkin曰seessenti曰1for 1:hevertebratemitoticcheckpoint.Cell2001; 106: 83-93,StuckeVM,Sillj6 册， ArnaudL,NiggEA.等人，HumanMpslkinaseisrequiredforthespindleassembly checkpointbutnotforcentrosomeduplication.EMBOJ2002; 21:1723-1732)。
[0011] 因此，通过抗有丝分裂与SAC抑制的联合所诱导的染色体的分离错误的联合提 高，构成了选择性地消除肿瘤细胞的有效策略。
[001引本发明概述 本发明包括联用药，其包括： 选自下列的化合物A: N-环丙基-4- {6- [ 1- (3-氣-4-甲氧基苯基）乙締基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基] 咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6-[二氣（3-氣-4-甲氧基苯基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基] 咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-环丙基-4- {6- [ (3-氣-2-径基苯基）（径基）甲基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (R) -N-环丙基-4- {6-[ (3-氣-2-径基苯基）（径基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-环丙基-4- {6-[ (3-氣-2-径基苯基）（径基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-环丙基-4- {6-[1- (3-氣-2-径基苯基）-1-径乙基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (R)-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氣-2-径基苯基）-1-?乙基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氣-2-径基苯基）-1-?乙基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-环丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (R)-N-环丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-Ν-环丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-环丙基-4-{6-[二氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l，2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[l-(3-甲氧基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-环丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l，2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[l-(4-甲氧基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-环丙基-4-{6-[(2,5-二氣苯基）（径基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-化5-二氣苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l,2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-(3-氣-4-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-化3-二氣苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l,2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-环丙基-4-{6-[1-(2, 3-二氣苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-环丙基-4-{6-[二氣（4-甲氧基苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[1-(2, 3-二氣苯基）环丙基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-环丙基-4-{6-[ (2, 3-二氣苯基）（二氣）甲基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[1-(2, 5-二氣苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-环丙基-4-{6-[1-(2, 5-二氣苯基）环丙基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?达嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-环丙基-4-{6-[ (2, 5-二氣苯基）（二氣）甲基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-?基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-径基苯基）环丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6- (3-氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(氧杂环下烧-3-基甲基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺，和 N-环丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(四氨-2H-R比喃-4-基甲基）氨 基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物； W及 一或多种有丝分裂抑制剂。
[0013] 本发明进一步设及上文所定义的联用药，用于治疗或预防癌症，尤其是膜腺癌、恶 性胶质瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。
[0014] 本发明进一步设及上文所定义的联用药用于预防或治疗癌症的用途，尤其是膜腺 癌、恶性胶质瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。
[0015] 本发明进一步设及上文所定义的联用药用于制备药物的用途，所述药物用于预防 或治疗癌症，尤其是膜腺癌、恶性胶质瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。
[0016] 本发明的详细说明 按照第一个方面，本发明设及联用药，其包括Mps-1激酶抑制剂和一或多种有丝分裂 抑制剂。
[0017] Mps-1激酶抑制剂选自： N-环丙基-4-{6-[l-(3-氣-4-甲氧基苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基] 咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[二氣（3-氣-4-甲氧基苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基] 咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-环丙基-4-{6-[(3-氣-2-?基苯基）（径基）甲基]-8-[(3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (时-N-环丙基-4- {6- [ (3-氣-2-径基苯基）（径基）甲基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-环丙基-4- {6- [ (3-氣-2-径基苯基）（径基）甲基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氣-2-径基苯基）-1-径乙基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (时-N-环丙基-4- {6- [ 1- (3-氣-2-径基苯基）-1-径乙基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-环丙基-4- {6- [ 1- (3-氣-2-径基苯基）-1-径乙基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-环丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (R)-N-环丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-环丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[二氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l，2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[l-(3-甲氧基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l，2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[l-(4-甲氧基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氣苯基）（径基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-化5-二氣苯甲酯）-8-[(3,3,3-二氣丙基）氨基]咪挫并[l,2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-(3-氣-4-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-化3-二氣苯甲酯）-8-[(3,3,3-二氣丙基）氨基]咪挫并[l,2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6-[1- (2, 3-二氣苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[二氣（4-甲氧基苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6-[1- (2, 3-二氣苯基）环丙基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氣苯基）（二氣）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6-[1- (2, 5-二氣苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[l-(2,5-二氣苯基）环丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氣苯基）（二氣）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-径基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-径基苯基）环丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6- (3-氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(氧杂环下烧-3-基甲基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺，和 N-环丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(四氨-2H-化喃-4-基甲基）氨 基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
[0018] 在一个优选实施方案中，Mps-1激酶抑制剂选自： N-环丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-径基苯基）环丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6- (3-氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(氧杂环下烧-3-基甲基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-环丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺，和 N-环丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(四氨-2H-化喃-4-基甲基）氨 基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
[0019] 在另一个优选实施方案中，Mps-1激酶抑制剂是 N-环丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-径基苯基）环丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐。
[0020] 在另一个优选实施方案中，Mps-1激酶抑制剂是 N-环丙基-4- {6- (3-氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(氧杂环下烧-3-基甲基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐。
[0021] 在另一个优选实施方案中，Mps-1激酶抑制剂是 N-环丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐。
[0022] 在另一个优选实施方案中，Mps-1激酶抑制剂是 N-环丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(四氨-2H-化喃-4-基甲基）氨 基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐。
[0023] Mps-1激酶抑制剂可水合物或溶剂化物形态存在，其中，Mps-1激酶抑制剂含 有极性溶剂，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作为化合物的晶格的结构要素。极性溶剂（尤其 是水）的量可化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物的情况下， 例如，水合物、半、一、一又二分之一、二、Ξ、四、五等等溶剂化物或水合物分别是可能的形 式。本发明包括所有运种水合物或溶剂化物。
[0024] 进一步的，Mps-1激酶抑制剂可游离态存在，例如，作为游离碱，或W游离酸或 两性离子形式存在，或可盐形式存在。所述盐可W是任何盐，有机或无机加成盐，尤其 是药学通常使用的任何可药用有机或无机加成盐。
[00巧]术语"可药用盐"是指Mps-1激酶抑制剂的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例 如，参见S.M.Berge等人，叩harmaceuticalSalts, "J.F^harm.Sci. 1977, 66, 1-19。
[0026] 进一步的，Mps-1激酶抑制剂可WWN-氧化物形态存在，它的定义为：所述化合物 的至少一个氮被氧化。本发明包括所有运种可能的N-氧化物。
[0027] 此外，本发明包括Mps-1激酶抑制剂的所有可能的结晶形式或多晶型物，可W是 单一多晶型物，或是任何比例的多于一种的多晶型物的混合物。
[002引总之，本发明还设及本文公开的Mps-1激酶抑制剂的使用形式，例如，代谢物、水 合物、溶剂化物、前体药物、盐，尤其是可药用盐，W及共沉淀物。
[0029] 本文公开的Mps-1激酶抑制剂和Mps-1激酶抑制剂的任何使用形式还称为化合物 A。
[0030] 按照本发明的联用药进一步包括一或多种有丝分裂抑制剂。
[0031] 在下文中，有丝分裂抑制剂还称为化合物B。
[0032] 在本发明的一个优选实施方案中，有丝分裂抑制剂是长春花生物碱，包括长春 碱、长春新碱、去乙酷长春酷胺、长春瑞滨、脱氧长春蔓胺醇（desoxyvincaminol)、长春 蔓胺醇（vincaminol)、长春布宁（vinburnine)、长春蔓晶（vincamajine)、长春内日定 (vineridine)和长春布宁（vinburnine)。
[0033] 在一个更优选的实施方案中，有丝分裂抑制剂选自长春碱、长春新碱、去乙酷长春 酷胺和长春瑞滨。
[0034] 在一个更加优选的实施方案中，有丝分裂抑制剂是长春瑞滨。
[0035]在本发明的另一个优选实施方案中，有丝分裂抑制剂是紫杉烧（taxane)，包括多 西他赛、太平洋紫杉醇W及它们的类似物。
[0036] 紫杉烧（taxane)在本领域是已知的，并且包括，例如，太平洋紫杉醇、多西他赛， AfrAfr寸寸〇
[0037] 太平洋紫杉醇： (2 曰，4α，5β，7β，10β，13曰）-4, 10-二（乙酷氧基）-13-{[(2R，3巧-3-(苯甲酯氨 基）-2-径基-3-苯基丙酷基]氧基} -1, 7-二径基-9-氧代-5, 20-环氧紫杉-11-締-2-基 苯甲酸醋；商业名称：化xol,Anzatax，化xene。
[0038] 多西他赛： 1，7 0，10 0 -Ξ径基-9-氧代-5 0，20-环氧紫杉-11-締-2 口，4, 13 口 -Ξ基 4-乙酸 醋2-苯甲酸醋13-{(2R，3S)-3-[(叔下氧幾基）氨基]-2-径基-3-苯基丙酸醋};商业名 称：Taxotere。
[0039] 基于紫杉烧（taxane)的癌症治疗方案广泛地用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞 和小细胞肺癌、头和颈癌、食道癌、前列腺癌、膀脫癌和AIDS相关的皮肤多发性出血性肉 瘤。紫杉烧（taxane)，它包括太平洋紫杉醇、多西他赛和它们的类似物，是抗微管药剂，抑 制细胞内的微管结构，并最终导致细胞死亡。具体地说，紫杉烧（taxane)，例如，太平洋紫 杉醇，与微管结合并使其稳定化，阻抑细胞的有丝分裂，并导致细胞生长抑制或细胞毒素 响应巧.Qiu等人，edCancerQiemotherapyDrugManual(2010)JonesandBartlette Publishers)。
[0040] 还优选，美国食品与药物管理局（抑A)或其外国对应部口批准的其它紫杉烧 (taxane)用于本发明的方法和联用药。可W在本发明中使用的其它紫杉烧（taxane)包 括，例如，NCI-E0RTCSymposiumonNewDrugsinCancerTherapy,AmsterdamQOO页） Nos. 382和383 (1998年6月16-19日）W及下列美国专利所记载的那些：4,814,470、 5, 721，268、5, 714, 513、5, 739, 362、5, 728, 850、5, 728, 725、5, 710, 287、5, 637, 484、 5, 629, 433、5, 580, 899、5, 549, 830、5, 523, 219、5, 281，727、5, 939, 567、5, 703, 117、 5, 480, 639、5, 250, 683、5, 700, 669、5, 665, 576、5, 618, 538、5, 279, 953、5, 243, 045、 5, 654, 447、5, 527, 702、5, 415, 869、5, 279, 949、5, 739, 016、5, 698, 582、5, 478, 736、 5, 227, 400、5, 516, 676、5, 489, 601、5, 908, 759、5, 760, 251、5, 578, 739、5, 547, 981、 5, 547, 866、5, 344, 775、5, 338, 872、5, 717, 115、5, 620, 875、5, 284