用于治疗和预防癌症的包含(+)-儿茶素和氨基酸的复合物的组合物的利记博彩app
【专利说明】用于治疗和预防癌症的包含（+)-儿茶轰和氨基酸的复合 物的组合物
[0001] 本发明设及用于口服给予的胃肠道组合物，包含单体（+)-儿茶素的化合物和至 少一种碱性氨基酸，用于哺乳动物，并且特别是用于人类。
[0002]多酪类构成广泛存在于植物界的有机分子大家族。如名称所指示的，它们的特征 在于与通常为高分子量的结构组合的若干个酪基团的存在。运些化合物是植物的次级代谢 产物。
[0003] 特别地，单体形式的（+)-儿茶素直接获自儿茶钩藤OJncariagambir)提取物。
[0004] 运样的组合物是已知的，例如，文件US4 285 964在治疗退行性结缔组织的慢性 疾病的内容中。运些退行性疾病中，包括人类中最熟知和最普遍的，是例如关节炎、软骨软 化和牙周炎。
[0005] 根据文件US4 285 964,包含单体（+)-儿茶素化合物和至少一种碱性氨基酸的 组合物是一种药物，其中活性物质为单体（+)-儿茶素。
[0006] 文件US4 285 964主要设及可注射组合物。然而，该文件附带上面提到的可注射 组合物推断W通过将可注射组合物干燥来获得口服制剂。
[0007] 本发明设及开始时提到的一种新的口服组合物，用于治疗性和/或预防性处置癌 症，优选肝细胞癌，所述单体（+)-儿茶素具有相对于所述至少一种碱性氨基酸或相对于至 少一种碱性氨基酸衍生物（或另外氨基酸前体）的在1:1和1:2. 5之间的摩尔当量比。
[0008]由WeynantM.J.、CarothersA.M.、DannenbergA.J.、和Betra即olliM.M.在 2001年发表在癌症研究（CancerResearch)，第61卷，第118页上的文章已知使用单体 (+)-儿茶素作为哺乳动物中的癌症的治疗。
[0009] 该文章描述了使用口服给予的纯单体（+)-儿茶素在小鼠中治疗肠道肿瘤，并因 此当然与一种或多个氨基酸不相关。特别地，该文章规定，通过当口服给予时其高生物利用 度的优点，单体（+)-儿茶素是用于治疗哺乳动物、优选人类中的多种上皮型肿瘤的有希望 的活性剂。
[0010] 不幸的是，虽然该文章给出了有希望的结论，但运些结论目前仍停留在假设范围 内，因为其不能证明结果从鼠到人的转换。
[0011] 在本发明的内容中，完全出乎意料地观察到了基于单体（+)-儿茶素和至少一种 碱性氨基酸或至少一种碱性氨基酸衍生物的组合物，在口服给予时，允许治疗和预防、优选 提高的预防哺乳动物并且尤其是人类中的癌症。
[0012] 通过根据本发明的组合物的还未解释的性质解释抗癌作用，其是W下：
[0013]-膜稳定作用；
[0014]-围绕哺乳动物的器官的结缔组织的保护性能；W及
[0015]-对被认为经受溃瘍和良性肿瘤的胃粘膜的直接保护作用。
[0016]此外，作为由申请者所证明的事实，W所要求的当量比存在的所述至少一种氨基 酸（或者所述至少一种氨基酸衍生物或前体），使得可能W未意料的方式加重单体（+)-儿 茶素的抗癌作用。
[0017] 优选地，所述摩尔当量比是在1:1和1:2之间。
[001引有利地，所述摩尔当量比为1:1或1:2的比率。
[001引优选地，所述摩尔当量比大于或等于1:1，特别是大于1:1。
[0020] 有利地，所述摩尔当量比小于或等于1:2. 5。
[0021] 特别地，所述摩尔当量比小于1:2. 5,更特别是小于或等于1:2。
[0022] 优选地，所述摩尔当量比小于2。
[0023] 优选地，所述摩尔当量比大于或等于1:1，特别是大于1:1。
[0024] 有利地，所述摩尔当量比小于或等于1:2. 5。
[002引特别地，所述摩尔当量比小于1:2. 5,更特别是小于或等于1:2。
[0026] 优选地，所述摩尔当量比小于1:2。
[0027] 替换地，摩尔当量比是在1:1. 5和1:2. 5,优选在1:1. 5和1:2之间。
[002引有利地，所述摩尔当量比大于或等于1.00:1.00并小于或等于1.00:2.50。
[0029] 非常有利地，所述摩尔当量比大于或等于1. 00:1. 00并小于或等于1. 00:1. 50。
[0030] 优选地，所述摩尔当量比大于或等于1.00:1.50并小于或等于1.00:2.00。
[0031] 优选地，所述摩尔当量比大于或等于1.00:1.50并小于或等于1.00:2. 50。
[0032] 优选地，所述组合物W(+)-儿茶素和至少一种碱性氨基酸或至少一种碱性氨基 酸衍生物的复合物的形式来使用，所述复合物具有所述单体（+)-儿茶素相对于所述至少 一种碱性氨基酸或相对于所述至少一种碱性氨基酸衍生物的在1:1和1: 2. 5之间的摩尔当 量比（W下称为[C:AA/1:1-1:2.引复合物）。
[003引优选地，所述摩尔当量比是在1:1和1:2之间。
[0034] 有利地，所述摩尔当量比为1:1或1:2的比率。
[0035] 优选地，所述摩尔当量比大于或等于1:1，特别是大于1:1。
[0036] 有利地，所述摩尔当量比小于或等于1:2. 5。
[0037] 特别地，所述摩尔当量比小于2. 5,更特别是小于或等于1:2。
[003引优选地，所述摩尔当量比小于2。
[0039] 优选地，所述摩尔当量比大于或等于1:1，特别是大于1:1。
[0040] 有利地，所述摩尔当量比小于或等于1:2. 5。
[0041] 特别地，所述摩尔当量比小于1:2. 5,更特别是小于或等于1:2。
[0042] 优选地，所述摩尔当量比小于1:2。
[0043] 可替换地，所述摩尔当量比是在1:1. 5和1:2. 5之间，优选在1:1. 5和1:2之间。
[0044] 有利地，所述摩尔当量比大于或等于1.00:1.00并小于或等于1.00:250。
[0045] 非常有利地，所述摩尔当量比大于或等于1.00:1.00并小于或等于1.00:1.50。
[0046] 优选地，所述摩尔当量比大于或等于1.00:1.50并小于或等于1.00:2.00。
[0047] 优选地，所述摩尔当量比大于或等于1.00:1.50并小于或等于1.00:2.50。
[0048] 优选地，所述至少一种碱性氨基酸是赖氨酸。
[0049] 通过当（+)-儿茶素与在至少一种碱性氨基酸或至少一种碱性氨基酸衍生物或前 体复合时，借助当口服给予时（+)-儿茶素的高生物利用度，在口服治疗和预防癌症的情况 中使用[C:AA/1:1-1:2. 5]复合物是可能的，该性质迄今为止尚未出现。
[0050] 实际上认为连接至单体（+)-儿茶素的至少一种碱性氨基酸的存在允许复合物容 易地穿过肠壁；运因此在血液中获得更高比例的游离单体（+)-儿茶素。
[0051] 在他们的文章中，WeynantM.J.等没有限定高生物利用度的含义，特别是当口服 给予时。
[0052] 基于在本发明中呈现的结果，观察到一克的W复合物形式的单体（+)-儿茶素当 在口服给予时的高生物利用度在人类中达到至少90化gh/ml(5400化gmin/ml)的值。根 据本发明的结果，术语"人类中的高生物利用度"因此旨在意为对于口服给予一克至少等于 900ngh/ml(54000ngmin/ml)的生物利用度。
[0053] 由本专利申请的发明人获得的结果显示对于W摩尔当量比在1:1和1:2. 5之间的 单体（+)-儿茶素和至少一种碱性氨基酸的复合物形式摄取的一克（+)-儿茶素在人类中测 定的生物利用度为至少900ngh/ml(54000ngmin/ml)。
[0054] 例如，观察到，在本发明的内容中，当在人类中口服给予时，W单体（+)-儿茶素的 复合物形式摄取的（+)-儿茶素的生物利用度[对于W1. 5g复合物形式摄取的0. 920g的 单体（+)-儿茶素，为1263±88ngh/ml(75780ngmin/ml)]比单独摄取单体（+)-儿茶素 的生物利用度[对于等量的0.920g的口服摄取的纯单体（+)-儿茶素，为832 + 15化gh/ ml(4992化gmin/ml)]高得多，即，借助复合物生物利用度增加巧2%。
[0055] 此特性更是出乎意料的，因为其已被证明在本发明的内容中，纯单体（+)-儿茶素 在水中的溶解度比当W与至少一种碱性氨基酸或至少一种碱性氨基酸衍生物一起形成的 复合物形式溶解时测得的低400倍。
[005引的确，（+)-儿茶素的赖氨酸盐的溶解度在20°C达到每升水400克，而（+)-儿茶素 自身在相同的条件下显示为0. 9g每升的溶解度。
[0057] 应注意到另外两种重要的优点。
[005引首先，使用W[C:AA/1:1 - 1:2. 5]复合物形式的口服给予的（+)-儿茶素提供游离 单体（+)-儿茶素的最大血浆浓度，c(max)，其与在相同条件下摄取的用相同剂量的纯单体 (+)-儿茶素所获得的相比是两倍多的：对于1克W复合物形式摄取的（+)-儿茶素C(max) 为571ng，与对于1克W自身摄取的单体（+)-儿茶素280ng相比，即增加+103%。
[0059] 其次，当（+)-儿茶素是W[C:AA/1:1-1:2.5]复合物形式摄取时，达到运些多一 倍的血浆峰浓度[T(max)]比W单体（+)-儿茶素单独形式的快两倍：30min对80min的 T(max),增加+166 %。
[0060] 所有运些特点构成了真正的优势，特别是在药物用于预防和/或治疗癌症的情况 中。因为在运种情况下剂量是通常很高的并且会长期服用，其优势不仅可W借助复合物 [C:AA]减少它们，更直接获得在摄取该复合物后，血液水平比对于单用分子所获得那些多 两倍。
[0061] 因为（+)-儿茶素一般耐受性良好，唯一的抱怨是在高剂量下的消化不良，其在长 期治疗的情况中可W通过使用复合物[C:AA/1:1-1:2.5]消除或至少减少。
[0062] 此外，本发明中已经证明口服使用根据本发明的复合物用于治疗和预防癌症已被 证明是和通过注射使用所述组合物至少是一样有效的。
[0063] 的确，对于复合物[C:AA/1:1-1:2. 5]的生物利用度，在大鼠中，当口服给予时其 比当通过注射给予时高1. 90的系数，运是在本发明中证明的。
[0064] 其还证明一旦注射，（+)-儿茶素被快速代谢并从身体消除（在注射后的一小时的 时间里，近90%的游离单体（+)-儿茶素含量已从血液中消除）。在口服吸收的情况中，在 吸收后一小时的时间内观察到血液中游离单体（+)-儿茶素的峰浓度，并在两小时后观察 到该含量减少50%。
[0065] 运意味着口服同化作用可能在血液中保持部分游离单体（+)-儿茶素，其随时间 延迟，并因此增强抗癌作用。
[0066] 最后，因为在大鼠中所获得的关于通过口服（perOS)摄取根据本发明的复合物治 疗癌症的结果与在人类中获得那些很匹配，因此证明了在大鼠中的结果到人类情况中的转 换。
[0067] 在已摄取150mg/kg的（+)-儿茶素盐酸赖氨酸盐化y化ochlorolysinate)的大鼠 中，游离（+)-儿茶素在血液中的生物利用度是132349ngmin/ml(2206ngh/ml)，而在人类 中，摄入1.5g相同的（+)-儿茶素盐酸赖氨酸盐给出75780ngmin/ml(1263ngh/ml)的生 物利用度。考虑到在大鼠中代谢是加快的事实，发现对于随后提到的生物利用度研究，结果 是可转换到人类的（见表4和2)。
[006引本申请参考了在治疗癌症、特别是肝细胞癌的情况中，单体（+)-儿茶素代表对于 由放射或化疗所代表的更广泛治疗的替代治疗的事实。
[0069] 优选地，所述至少一种碱性氨基酸是赖氨酸。
[0070] 在本发明一种优选的实施方式中，所述复合物是包含一分子