使用惕各醛的组合物和方法
【专利说明】
【背景技术】
[0001]本发明整体涉及包含天然存在的化合物的组合物。更具体地讲，本发明涉及包含惕各醛的组合物，并且还涉及包括施用此类组合物的方法。
[0002]咽下困难是一种特征在于吞咽能力降低的病症。正常吞咽包括三个相互依存并且协调良好的不同阶段:口腔阶段、咽部阶段和食道阶段。在随意控制下的口腔阶段，经过咀嚼并与唾液混合的食物形成食团，通过随意的舌头运动递送至口腔后部，进入咽部。咽部阶段是不随意的并且由穿过咽腭弓进入咽部的食物/液体食团触发。三个咽缩肌的收缩将食团推向食管上括约肌。同时，软腭关闭鼻咽。喉头向上运动以防止食物或液体进入气道，这通过会厌向后倾斜和声襞关闭来辅助。食道阶段也是不随意的并且以食管上括约肌松弛开始，随后蠕动，将食团下推到胃中。
[0003]食管性咽下困难影响着所有年龄层的很多个体，但通常可以采用药物治疗，其被认为是咽下困难的一种不太严重的形式。而另一方面，口咽性咽下困难却是非常严重的病症并且通常不能采用药物来治疗。口咽性咽下困难也影响着所有年龄层的个体，但在老年个体中更为普遍。在世界范围内，口咽性咽下困难影响着约2200万年龄超过50岁的人。
[0004]未经治疗或管理不善的口咽性咽下困难的后果可能很严重，包括脱水、营养不良、固体食物的气道阻塞(窒息)以及液体和半固体食物的气道吸入，从而促进吸入性肺炎和/或局限性肺炎。严重的口咽性咽下困难可能需要管饲来补充营养。轻度至中度口咽性咽下困难需要改良食物的质构以将窒息或吸入的可能性降至最低。
[0005]个体的吞咽能力和效率的改善通过降低肺吸入的风险而提高个体的安全性。有效的吞咽可使得对喂食辅助的依赖更低和/或减少进食过程中喂食辅助所花费的时长。有效的吞咽还降低安全性所要求的液体粘性(例如，布丁、蜂蜜和花蜜粘稠产品)，并且还可限制质构改良食物的使用。所有这些前述因素的目的均在于改善个体的生活质量。
[0006]对刺激性感觉的潜在分子机理的研究揭示了存在两种阳离子通道，即TRPV1 (瞬时受体电位VI)和TRPA1 (瞬时受体电位A1)，它们在对口腔施加神经支配的体觉纤维中表达。TRPV1是针对热和灼烧感例如辣椒素(在红辣椒中的热分子)的受体。TRPA1响应冷的和刺激性的化合物，例如异硫氰酸烯丙酯(芥子油)和肉桂醛(肉桂)。在适中的浓度下，TRPA1激动剂呈现出令人愉悦的麻刺感。
[0007]尽管已证实口服施用辣椒素可促进吞咽反射，但辣椒素是一种特别辛辣且有毒的化合物。与口服施用辣椒素相关联的生理效应包括自舌头中部到喉部的灼热感、呼吸短促、眩晕、恶心和自发性呕吐。芥子油同样具有刺激性，而肉桂醛导致麻刺感。因此，只可施用少量的辣椒素、芥子油或肉桂醛以免引起个体的不适。包含辣椒素、芥子油或肉桂醛的食物产品常常由于提供令人很不愉悦的口感而不被消费者接受。特别地，既麻刺又具有灼热效应的食物产品被认为是很难吃的，从而影响该食物产品的食用。
[0008]另一种不利地影响一些个体的病症是他们的身体组织对胰岛素未做出适当的响应。组织中的胰岛素受体不再充分地发挥作用，并且葡萄糖依赖性细胞无法识别胰岛素的存在。因此，胰腺需要分泌更多的胰岛素来帮助葡萄糖进入这些细胞。胰腺通过产生更多的胰岛素以设法跟得上对胰岛素需求的升高。这种现象被称为胰岛素抗性(也被称为低胰岛素敏感性)。许多患有胰岛素抗性的人在其血液中同时循环着高水平的葡萄糖和胰岛素。最终，胰腺无法跟上机体对胰岛素的需求，从而导致II型糖尿病。
[0009]胰岛素抗性和II型糖尿病与心脏病发作、中风、截肢、糖尿病视网膜病变和肾衰竭风险升高相关联。对于极端情况，四肢的循环受到影响，可能需要截肢。听觉、视觉和认知能力的丧失也与这些病症有关。
[0010]儿童和成人中胰岛素抗性的管理基本上都基于膳食和生活方式改变，包括更健康的膳食习惯和增加运动。这些措施在改善胰岛素敏感性和减缓疾病进展中可为非常有效的，但它们难以实施，而且大多数患者实际上没有遵守。II型糖尿病可用促进胰岛素敏感性的药物治疗，但它们在降低疾病进展率方面的功效非常低。在该疾病的晚期需要胰岛素治疗。
[0011]已建议将含有n-3多不饱和脂肪酸、纤维、低聚糖和甚至益生菌的产品作为营养解决方案来改善胰岛素敏感性和降低胰岛素抗性。然而，这些营养干预的功效非常有限，甚至有争议，研究表明没有效果或甚至有有害的效果。
[0012]又一种不利地影响一些个体的病症是肥胖。肥胖患病率在全世界已经升高至流行性的比例。全世界约有10亿人超重或肥胖，这些病症增加了死亡率、流动成本和经济成本。当能量摄入大于能量消耗时发生肥胖，过量的能量主要作为脂肪贮存在脂肪组织中。可通过降低能量摄入或生物利用率、增加能量消耗和/或减少作为脂肪贮存，来实现体重的减轻和体重增加的预防。然而，超重受试者或处于超重风险的受试者常常需要营养辅助来更好地管理他们的体重，例如通过增加饱腹感和/或减少体重增加来管理。
[0013]又一种不利地影响一些个体的病症是神经传递受损，例如低水平的神经递质如肾上腺素。神经传递受损与心境障碍例如抑郁、焦虑障碍和提高的压力易感性有关，并且还与认知功能障碍有关。
[0014]已知富含碳水化合物的食物提供用于身体活动能力的重要代谢燃料，但它们对心境和认知能力的作用还不是非常清楚。然而，易怒和攻击性受到胰岛素释放、食用膳食的频率以及这些膳食对血糖值的作用的个体差异影响。Benton，“ Carbohydrateingest1n, blood glucose and mood，，，Neuroscience and B1behav1ralReviews, 26:293-308(2002) (Benton，“碳水化合物摄取、血糖和心境”，《神经科学与生物行为学评论》，第26卷，第293-308页(2002年))。此外，控制血糖水平的能力与心境和认知两者有关。例如，在对参与者实施口服葡萄糖耐量试验和认知试验的研究中，年龄较大的组显示葡萄糖耐量较差的参与者忘记了更多的词汇并且具有较慢的决策时间；而在葡萄糖耐量差的参与者中，血糖降至基线值以下的趋势与更好的心境和较快的工作记忆相关联。Youngand Benton，“The nature of the control of blood glucose in those with poorerglucose tolerance influences mood and cognit1n，’^Metab.Brain Dis.(Mar.26, 2014)(Young和Benton，“葡萄糖耐量较差的个体中的血糖控制性质影响心境和认知”，《脑代谢性疾病》(2014年3月26日))。
【发明内容】
[0015]本发明人惊讶而意外地发现，惕各醛为阳离子通道TRPA1的激动剂，并且相对于已知的TRPA1激动剂肉桂醛以120%的功效活化TRPA1。此外，与源自芥菜的强效激动剂如异硫氰酸烯丙酯相比，惕各醛并非刺激物。不想受理论的束缚，本发明人相信TRPA1的活化可有效用于:1)帮助激发咽下困难患者的吞咽反射；2)通过延缓胃排空来降低食欲；
3)减少体重增加；以及4)通过改善胰岛素敏感性或葡萄糖耐量来降低血糖；5)改善心境、记忆或认知。惕各醛被描述为具有清新的水果香调、蔬菜香调、果肉香调和杏仁坚果香调(Fenaroli，s Handbook of Flavor Ingredients, sixth edit1n(《费纳罗利香料成分手册》第六版))，