一种利塞膦酸钠缓释制剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种利塞麟酸钢的新剂型，具体是一种利塞麟酸钢缓释制剂的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 利塞麟酸钢是一种化晚双麟酸盐抑制骨吸收剂，属于第Ξ代双麟酸盐类药物。具 有较强抗骨吸收作用，临床上用于治疗骨质疏松症的治疗，尤其适用于绝经后骨质疏松症 而又不宜雌激素治疗者。人群对该药耐耐受性好，无严重不良反应，少部分患者服药后出现 消化道不良反应和轻微的低巧血症等，可通过改进控制药物控释速度和减轻和减少不良反 应。
[0003] 药品的速释制剂在给药后即刻可获得它们的药理学活性，而缓释制剂则在较长的 时一间内获得它们的药理学活性。对于长期治疗的抗溃瘍药物而言，超过一半的患者由于 需频繁服用药物而感觉不方便，运成为治疗失败的主要原因。由于市场销售利塞麟酸钢口 服制剂不可避免地需要反复给药，因此患者的不方便感会越来越重。
[0004] 利塞麟酸钢是一种易不溶于冷水，基本上不溶于普通有机溶剂。由于目前可利用 的利塞麟酸钢口服制剂在口服给药后迅速崩解，因此患者因迅速吸收药物血液水平升高， 从而导致不良副作用的发生，给患者带来了不便。
【发明内容】
阳〇化]本发明的目的旨在克服现有部分患者服用利塞麟酸钢现有剂型因迅速吸收药物 血液水平升高，从而导致不良副作用的发生，给患者带来了不便等问题，提供一种利塞麟酸 钢缓释制剂的制备方法的技术方案。
[0006] 本发明的技术方案：一种利塞麟酸钢缓释制剂，其特征在于，该制剂的总重量中包 含0. 5%-75%重量的利塞麟酸钢为原料药、1-65%的重量的固体分散剂、1-50%重量的缓释材 料；该制剂是采用二次制粒的方法制成。
[0007] 一种利塞麟酸钢缓释制剂的制备方法，其特征在于，加热法的具体步骤如下： (1) 按权利要求1备原料药物、固体分散剂W及缓释材料； (2) 加热原料药物和固体分散剂70°C，揽拌原料药物与固体分散剂至混合均匀为1级 混合物； (3) 冷却1级混合物，使其溫度低于能够使固体分散剂烙融或软化的溫度； (4) 按常规方法加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂和溶胀剂；通过喷雾干燥器、流化 床喷雾一次制粒，粒径为100-160目，为初级固态颗粒； (5) 将初级固态颗粒粉碎过10-30目筛，筛下物中加入缓释材料，揽拌均匀为2级混合 物； (6) 按常规方法加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂或溶胀剂，用常规 方法将2级混合物二次制粒，粒径为100-160目，得到最终的缓释制剂；将缓释制剂的用常 规方法制为胶囊剂或片剂。
[0008] 一种利塞麟酸钢缓释制剂的制备方法，其特征在于，溶剂法的具体步骤如下： (1) 按权利要求1备原料药物、固体分散剂W及缓释材料； (2) 在原料药物、固体分散剂中加入无水乙醇揽拌至溶化； (3) 通过喷雾干燥器、流化床喷雾、包衣机或真空蒸发器挥发溶剂，获得初级固态颗 粒； (4) 将初级固态颗粒粉碎过过10-30目筛，筛下物中加入缓释材料，揽拌均匀为2级混 合物； (5) 按常规方法加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂或溶胀剂，将2级 混合物二次制粒，得到最终的缓释制剂；将缓释制剂的按常规方法制为胶囊剂或片剂。
[0009] 一种利塞麟酸钢缓释制剂的制备方法，其特征在于，制备包衣利塞麟酸钢缓释制 剂的具体步骤如下： (1) 按权利要求1备骨架片的原料药物、固体分散剂W及缓释材料，备包衣层的原料； (2) 在原料药物、固体分散剂中加入无水乙醇揽拌至溶化； (3) 通过喷雾干燥器、流化床喷雾、包衣机或真空蒸发器挥发溶剂，获得初级固态颗 粒； (4) 将初级固态颗粒粉碎过过10-30目筛，筛下物中加入缓释材料，揽拌均匀为2级混 合物； (5) 按常规方法在2级混合物中加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂、稀释剂或溶胀 剂，揽拌均匀，将2级混合物二次制粒，颗粒中加入硬脂酸儀，揽拌均匀，压成适合的形状W 制备片剂；在扇式包衣机内通过喷雾包衣法，干燥得包衣骨架片。
[0010] 所述的固体分散剂为W下物质中的至少1种：聚乙締化咯烧酬、共聚维酬、交联聚 乙締化咯烧酬、聚乙二醇、径丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙締醇、环糊精、径烷基纤维素 献酸醋、纤维素醋酸献酸钢、纤维素乙酷献酸醋、纤维素酸献酸醋、甲基丙締酸和甲基丙締 酸甲醋或乙醋的阴离子共聚物、径丙基甲基纤维素献酸醋、径丙基甲基纤维素乙酷基下二 酸醋、纤维素乙酷献酸醋或表面活性剂。 W11] 所述的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性 剂W及它们的混合物；具体是：山斋酸甘油醋、月桂基硫酸钢、聚氧乙締脱水山梨醇脂肪酸 醋、聚氧乙締硬脂酸醋、聚氧乙締烷基酸、聚径基乙酸化甘油醋、聚氧乙締藍麻油、脱水山梨 醇脂肪酸醋、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁酸盐、烷基硫酸盐、卵憐脂、胆汁酸盐和卵憐脂的混 合胶束、糖醋维生素E、聚乙二醇1000、下二酸醋TPGSW及月桂基硫酸钢中至少一种。
[0012] 所述的缓释材料为W下物质中的至少1种：聚醋酸乙締醋、聚乙酸乙締醋、乳糖、 径丙基甲基纤维素、脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸醋、脂肪酸甘油醋、蜡、氨化藍麻油、氨化植物 油、烷基纤维素、聚环氧乙烧、径丙基烷基纤维素、径烷基纤维素、海藻酸钢、黄原胶、槐树豆 胶、胺基甲基丙締酸醋共聚物、甲基丙締酸和甲基丙締酸甲醋或乙醋的阴离子共聚物、径丙 基甲基纤维素乙献基下二酸醋、径丙基甲基纤维素献酸醋W及卡波普。
[0013] 所述的缓释材料包括稀释剂、粘合剂、溶胀剂、润滑剂；所述的稀释剂为微晶纤维； 溶胀剂为簇甲基纤维素纳；润滑剂为硬脂酸纳。
[0014] 所述的缓释制剂包含成膜剂的包衣层。
[0015] 制备缓释性药品需要根据药品本身的特点，设计特定的制备方法，选择适合的辅 料。当将简单骨架片应用于高水溶性药物时，所需要的疏水性释放延迟添加剂的量相对较 大，并且片剂尺寸与所述量成比例增加。在运种情况下，人们利用固体分散法进行了多种尝 试，W在分子水平对药物表面特征进行修饰。根据固体分散法，可通过加热可烙融性添加剂 和药物的混合物，或者通过利用可同时溶解两种物质的溶剂来获得颗粒。就水溶性差的药 物而言，通过利用亲水性添加剂如聚乙二醇和聚乙締醇来增加药物的溶解度，改善药物的 润湿性，从而提高生物利用度。就水溶性药物而言，通过使用疏水性添加剂来降低药物的润 湿性，从而使药物具有缓释性质。
[0016] 目前制备药物缓释颗粒的方法主要分为W下两类：在分子水平利用固体分散法赋 予药物颗粒缓释性质的方法，W及通过将药物包衣在惰性珠粒上，然后用缓释包衣材料包 衣所述珠粒W制备药物缓释颗粒的方法。制备缓释珠粒，首先于惰性珠粒上包衣药物层，然 后于药物层上连续地形成缓释包衣层，或者使用蜡状粘合剂制备基质小球，然后在上