低剂量药物组合物的利记博彩app
【专利说明】低剂量药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及包含铁螯合剂的低剂量药物组合物。本发明还提供了制备这样的低剂 量药物组合物的方法以及其在治疗慢性铁超负荷（chronicironoverload)中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 地拉罗司（〇6€6抑8化(《)的化学名称为4-[3,5-双（2-羟基苯基）-[1，2,4]三 唑-1-基]苯甲酸，并且被报道为具有以下化学结构：
[0004]
[0005] 地拉罗司是口服活性铁螯合剂，并且已经被批准用于治疗输血依赖性贫 血（transfusiondependentanemias)(输血性含铁血黄素沉着症（transfusion hemosiderosis))特别是重型地中海贫血（thalassemiamajor)、中间型地中海贫血 (thalassemiaintermediate)中的铁超负荷以及镜状细胞病（sicklecelldisease)中的 铁超负荷，以降低两岁以上的患者的铁相关的发病率和死亡率。
[0006] 慢性铁超负荷是在一些病况（包括β-地中海贫血（β-thalassemia)、镰状细胞 病和骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes))的治疗中使用定期输血的结果。
[0007] 每单位血液含有铁，并且由于人体没有主动排出过量铁的生理机制，反复输血导 致铁的过量累积。身体组织中沉积的这一过量的铁能够引起对器官如肝脏、心脏、内分泌 器官的严重损害。这可以引起许多并发症，包括心肌病（cardiomyopathy)、肝硬化（liver cirrhosis)、糖尿病（diabetesmellitus)和预期寿命降低。
[0008] 地拉罗司通过形成可溶的稳定络合物动员组织铁，这些可溶的稳定络合物随后在 粪便中被排出。其为三齿铁螯合剂，需要两分子药物来形成稳定的络合物。从网状内皮细 胞（RE细胞）以及多种实质组织两者螯合铁。螯合的铁被肝脏清除，并通过胆汁被排出。其 也能够通过直接从心肌细胞除去铁来防止心肌细胞铁摄入。
[0009] 地拉罗司是高度水不溶性的且是高度脂溶性的，并且还观察到其具有良好的渗透 性。根据生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceuticsClassificationSystem，BCS)，其被 分类为II类药物，意味着其为可溶性差且为高度可渗透的药物。虽然，地拉罗司是高度水 不溶性的，但无论其溶解度如何有限，其也显示出高的pH依赖性溶解度。虽然，其在较低pH 下是几乎不溶的，甚至在pH6. 8下，其仍然是不溶的，直到改变缓冲强度以获得最优的溶 出特性（profile)。
[0010] 几乎不溶于含水介质的地拉罗司通常显示出差的溶出特性，并因此显示出差的生 物利用度。 toon] 已采用若干策略和制剂来克服这些溶解度和差的生物利用度的限制。尽管现有策 略（诸如与环糊精络合的药物、连接至树枝状大分子、可离子化药物的成盐以及共溶剂的 使用）已显示出改善了药物的溶解度，但能够改善药物的吸收的增溶方法仍然是高度期望 的。
[0012] 商业上可获得的地拉罗司为用于口服施用的分散片(EXJADEi;_)。作为分散片供 应的EXJADE每片含有125mg、250mg和500mg的地拉罗司。将这一片剂分散在一杯水或任 何其他合适的饮品中，并且随后将这一所得的悬浮液施用于患者。
[0013] 地拉罗司作为每日一次口服铁螯合剂施用，其作为分散片（即在施用之前需要分 散在含水介质中的片剂）开处方。
[0014] 地拉罗司通常以约20mg/kg体重的初始剂量施用，并且该剂量被调节高至40mg/ kg体重的最大值，这意味着地拉罗司的推荐剂量是在较高的一侧，以便具有临床益处。
[0015] 更具体地，在输血过负荷中，地拉罗司的初始剂量为每天一次20mg/kg，不超过 40mg/kg，其最终相当于摄入3-6片EXJADE'
[0016] 在非输血依赖性地中海贫血（NTDT)中，地拉罗司的初始剂量为每天一次10mg/ kg，不超过20mg/kg，其最终相当于摄入2-3片EXJADE'?α
[0017] 上市前研究已经证明在几乎1/3的患者中肝转氨酶升高。尽管这些初始报告仅记 录了非持续的升高，在2007年9月，FDA更新了这一药剂的上市后安全性发现（以前记录 了肾衰竭事件）以包括不良肝事件，包括药物诱发的肝硬化和肝衰竭。
[0018] FDA得到了几个上市后肝衰竭通知，一些具有致命的结果。这些事件的大多数发生 在大于55岁且具有明显的共病（co-morbidity)(包括肝硬化和多器官衰竭）的患者中。
[0019] 线粒体损伤是地拉罗司诱发的肝损伤的可能机制之一。这一类型的损伤的标 志是肝细胞中的微囊泡性脂肪（microvesicularfat)，其能够反复出现形成大囊泡性损 害（macrovesicularlesions)、局灶性坏死（focalnecrosis)、纤维化（fibrosis)和胆 汁郁积（cholestasis)，这与这一患者的肝脏活检相一致。此外，患者常常经受起病隐袭 (insidiousonset)的非特异性症状，诸如恶心、呕吐、疲劳和体重减轻，而黄疸是后期发 现。因此，在具有潜在肝脏疾病的患者中使用地拉罗司应该是极度谨慎的。
[0020] 肾毒性是接受地拉罗司治疗的患者中相对常见的不良事件，具有近端肾小管功能 障碍和肾小球滤过率降低。临床医师必须定期评估他们的患者，以防止可能由于长期的肾 小管损伤引起的慢性肾损伤。因此，需要长期随访。
[0021] 此外，范科尼综合征（FanconiSyndrome)与地拉罗司的使用相关。范科尼综合征 是近端肾小管功能的泛发性紊乱（generalizeddisturbance)，导致葡萄糖、磷酸盐、|丐、尿 酸、氨基酸、碳酸氢盐和其他有机化合物的肾损失。
[0022] 在用地拉罗司治疗骨髓增生异常综合征的患者中还观察到急性间质性肾炎 (Acuteinterstitialnephritis)〇
[0023] 由于使用地拉罗司的副反应并非是不常见的，因此，总是需要优化的疗法以实现 最佳的临床结果同时使这些副作用最小化。
[0024]此外，推荐每天在进食前至少30分钟（优选在每天同一时间）空腹服用地拉罗 司。
[0025] 这意味着地拉罗司的药代动力学性质受到接受治疗的患者的膳食状态的影响，即 其显示出"食物效应"。
[0026] 因此，患者接受明确指示以空腹施用地拉罗司。因此，地拉罗司在空腹状态下施 用，试图使食物效应最小化。地拉罗司组合物与食物一起施用可通过影响该药物物质或其 中配制有该药物物质的组合物来改变其生物利用度。
[0027] 这种情况对于经受用地拉罗司治疗的地中海贫血患者而言是不能令人满意的且 是不方便的，因为他们的用药通常由多片组成。
[0028] -般治疗方案及其施用限制（诸如食物效应）是不可避免的。另外，为了实现施 用的药物的最大作用，必须考虑施用的药物的生物利用度以实现所期望的作用，其如果未 能实现，则这样的疗法和药物方案将会是无效的，并且还会加重患者的疾病状态。
[0029] 因此，还没有公开没有食物效应，并由此有助于患者的依从性和较好的生物利用 度的地拉罗司组合物的现有技术。目前商品化的剂型和推荐剂量仍然不能解决地拉罗司疗 法未解决的难题。
[0030] W0 2004035026公开了地拉罗司的分散片，其中活性成分以基于片剂的总重量5 重量％至40重量％的量存在。
[0031] W0 2005097062公开了地拉罗司的分散片，其中活性成分以基于片剂的总重量42 重量％至65重量％的量存在。
[0032] W0 2007045445公开了地拉罗司或其药学上可接受的盐和适合于制备分散片的至 少一种药学上可接受的赋形剂的分散片，地拉罗司或其药学上可接受的盐以基于片剂的总 重量42重量％至65重量％的量存在，并且公开了制备所述分散片的方法。
[0033] W0 2009067557公开了制备具有足够高的溶出速率和良好的生物利用度的地拉罗 司制剂的方法，其中所述方法包括将地拉罗司与至少两种药学上可接受的赋形剂在不存在 任何溶剂的情况下共研磨。
[0034] W0 2010035282公开了为分散片形式的包含地拉罗司的口服药物组合物，其中活 性成分具有小于约100μm的平均粒度，并且以基于片剂的总重量大于66重量％的量存在。
[0035] W0 2012/042224公开了为颗粒形式的包含地拉罗司的药物组合物，其中颗粒具有 小于或等于约2000nm的平均粒度。
[0036] DeferasiroxInducedLiverInjuryinHaemochromatosis,Journalofthe CollegeofPhysiciansandSurgeonsPakistan2010,Vol.20 (8):551-553,Naeem Aslam,ParveenMettu,LuisS.Marsano-Obando和AnthonyMartin解释了药物诱发的肝 损伤是许多药物的常见副作用，并且当治疗中的原始病况已经引起肝损害时是特别有问题 的。具体地，这篇文章描述了在患有血色病（haemochromatosis)的患者中地拉罗司诱发的 肝毒性，并讨论了可能的发病机制。
[0037] Acuteinterstitialnephritisduetodeferasirox:acasereport,Nephrol. Dial.Transplant(2008)23 (10):3356-3358,GodelaBrosnahan，NerimanGokden和 SundararamanSwaminathan描述了患有骨髓增生异常综合征的62岁男性病例，该患者在 开始接受地拉罗司之后出现进展性的肾功能减退。肾活检显示了伴有嗜酸性粒细胞增加的 急性间质性肾炎，表明药物超敏反应。地拉罗司被中断，肾功能回到基线。
[0038] Deferasirox-inducedrenalimpairmentinchildren:anincreasing concernforpediatricians.PediatricNephrology, 2012Nov；27 (11):2115-22,Dubourg L，LaurainC,RanchinB,Pondarr6C，Hadj-AlSSaA,Sigaud〇-RousselD,CochatP评价 了在儿科患者群体中开始地拉罗司疗法之前和之后肾小管和肾小球功能，并发现肾毒性是 常见的不良事件。该文章提出，需要常规肾评估来防止可由长期的肾小管损伤引起的慢性 肾疾病。
[0039] AcuterenalfailureandFanconisyndromeduetodeferasirox,Nephrol. Dial.Transplant(2010) 25 (7) :2376-2378,StevenGrange,Dominique M.Bertrand,DominiqueGuerrot,FlorenceEas,MichelGodin解释来自大型研究的最新 数据已证实了地拉罗司的肾毒性。这篇文章报道了在接受地拉罗司的患者中出现范科尼综 合征伴有急性肾衰竭的病例。
[0040] Combinedchelationoflead(II)bydeferasiroxanddeferiproneinratsas biologicalmodel,Biometals(2014)，27:89-95,F.DahooeeBalooch等人研究了地拉罗司 和去铁酮（deferiprone)从体内除去铅的能力。用铅给药大鼠，持续45天，然后接受地拉 罗司和去铁酮的螯合疗法10天，以减少铅水平。联合螯合疗法显示出比单一疗法更高的有 效性和更低的毒性。
[0041] 公开的并且在市场上可获得的多种制剂含有20mg/kg体重的剂量和40mg/kg体重 的最大量。
[0042] 尽管地拉罗司是选择用于治疗地中海贫血的药物，但是为实现期望的临床效果在 较长的持续时间内以较高的剂量施用地拉罗司可能导致严重的副作用。因此，需要定期监 控患者的重要器官，如心脏、内分泌器官（甲状腺、睾丸、卵巢和胰腺）和肝脏，但是，需要额 外注意定期监控处于并发症风险增加或接受螯合剂疗法的患者的肾功能。
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