含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医学，特别是兽医学领域。特别地，本发明涉及包含一种或多种醚化的 环糊精衍生物、一种或多种水溶性防腐剂和至少一种药学活性化合物的新型防腐的液体水 性药物组合物。
【背景技术】
[0002] 环糊精是含有六、七或八个（α-1，4)_连接的D-吡喃葡萄糖苷单位的环状寡 糖，导致α-、β-和γ-环糊精。一般而言，环糊精是药物赋形剂，其可以通过形成水溶 性药物-环糊精复合物来溶解各种难溶性药物/分子（LoftssonΤ等人，Journalof PharmaceuticalSciences2012,101 (9) :3019-3032)。更具体而言，通过将药物分子的 亲脂部分吸收到疏水性的环糊精的腔内，在水溶液中的环糊精与水不溶性药物或难溶 性药物形成包合复合物（BrewsterME等人，AdvancedDrugDeliveryReviews2007， 59:645-666)。然而，还可以形成非包合的药物-环糊精复合物。环糊精浓度增加得越高， 环糊精分子的聚集物和自组装复合物形成得越多。关于含有环糊精的药物组合物的另一方 面是自组装复合物的形成和/或聚集物的形成（MessnerΜ等人，InternationalJournal ofPharmaceutics2011，408:235-247)。溶解且稳定此类聚集物的赋形剂包括离子化的小 分子例如有机酸和碱的盐。
[0003] 涉及包括环糊精的药物组合物的主要问题是产生针对微生物生长防腐的药物组 合物。此类防腐的组合物对于含有多剂量组合物的容器贮存是特别重要的。通常防腐剂 在此类组合物中在正常浓度下是相对无效的，因为包括此类防腐剂的组合物不能满足或 通过标准防腐功效测试（例如USP〈51>或Pharm.Eur. 5. 1. 3。认为防腐剂与环糊精形成 复合物，并且因而被致使无效或具有作为防腐剂的有效性降低。因此，防腐剂通过复合物 形成而丧失其完全活性。防腐剂和环糊精之间的这些复合物形成进一步降低活性药物 物质的溶解度（LoftssonT等人，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy1992， 18(13):1477-1484)〇
[0004] 某些醚化的β-环糊精衍生物已知改善微溶性药物的溶解度，参见W0 85/02767。 然而，在W0 85/02767中，仅描述了使用高达10%浓度的醚化的β-环糊精衍生物。考虑了 1:6至4:1的药物与醚化的β-环糊精衍生物的摩尔比。在上述给定比例内氟苯咪唑溶解 度仅增加30倍。然而，这些制剂不适合于制备包含取代的苯并咪唑衍生物例如匹莫苯丹的 药物组合物。
[0005] 其它现有技术如下：
[0006]US2004/152664涉及包含环糊精衍生物和泼尼松龙的组合物。
[0007] W0 2004/089418涉及pH4-7的包含氟喹诺酮的水性制剂。
[0008] EP1920785公开了包含匹莫苯丹和环糊精的复合物的液体制剂。
[0009] BrewsterME等人（Advanced Drug Delivery Reviews2007, 59 (7) : 645-666)描 述了作为药物增溶剂的环糊精。
[0010] BassaniVL等人(JournalofInclusionPhenomenaandMolecular RecognitioninChemistry, 1996, 25(1-3) : 149-152)提及通过轻丙基-β-环糊精复合物 来增强阿苯达唑的水溶性。
[0011] PielG和同事的论文（SciencesTechniquesetPratiquesSTPPharma Pratiques1999,9(3) :257-260)涉及开发阿苯达唑与环糊精的肠胃外和经口制剂。
[0012] 这允许开发肠胃外的药物组合物，但由于未防腐组合物的贮存期限减少，不能开 发用于口服的药物多剂量组合物。由于严重耐受性问题的危险且还由于注射后皮下组织中 的炎症视为肉瘤发展的危险因素的宠物主人关注，高度期望开发口服药物组合物。
[0013] 由于一些动物的强烈味觉，特别难以配制可经口施用并且导致易于对动物用药的 动物接受的药物，所述动物特别是伴侣动物例如犬、猫和马（足够好的适口性）。
[0014] 因此，本发明潜在目标是提供克服上述的现有技术问题的药物组合物。特别地，应 提供含有在适口pH值（例如多pH3)下微溶于水的药学活性化合物的药物组合物，以便以 适当形式施用于有此需要的对象。
【发明内容】
[0015] 因此提供了包含下述的防腐的液体水性药物组合物：
[0016]- 一种或多种醚化的环糊精衍生物；
[0017] - -种或多种水溶性防腐剂；
[0018] 优选选自山梨酸或其盐，优选山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙；苯甲酸或其盐，优选 苯甲酸钠；苯扎氯铵；苄索氯铵；西吡氯铵；焦亚硫酸钠；乙酸钠；对羟基苯甲酸酯及其盐， 优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟 基苯甲酸丁酯钠；或其组合；
[0019] 更优选选自山梨酸或其盐，优选山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙；苯甲酸或其盐，优 选苯甲酸钠；苯扎氯铵；苄索氯铵；西吡氯铵；焦亚硫酸钠；乙酸钠；或其组合；
[0020] 和
[0021] -至少一种药学活性化合物，其是难溶于水的、非常难溶于水的或不溶于水的；
[0022] 其中优选地，至少一种药学活性化合物在15-25Γ的范围内在水中的溶解度如下 定义：
[0023] 如果必须使用超过100mL水/克化合物，则至少一种药学活性化合物是难溶于水 的；如果必须使用超过l〇〇〇mL水/克化合物，则它是非常难溶于水的；并且如果必须使用 超过10,OOOrnL水/克化合物来溶解此化合物，则它是不溶于水的；和
[0024] 优选前提是皮质类固醇，特别是泼尼松龙和其前体药物乙酸泼尼松龙（参见 US2004/152664)，和氟喹诺酮类，特别是环丙沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、洛 美沙星、格帕沙星、吉米沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等（参见W0 2004/089418)，彼此独立地从难溶于水的、非常难溶于水的或不溶于水的药学活性化合物 中被排除。
[0025] 本发明还涉及用于治疗需要此类治疗的对象的方法中的液体药物组合物，所述对 象优选动物，特别是伴侣动物，甚至更优选马、狗或猫、豚鼠、仓鼠、牛、山羊、绵羊，特别是猫 或犬，选自下述适应症：心脏病，特别是肥厚型心肌病，更特别是心力衰竭（HF)、充血性心 力衰竭（CHF)、急性CHF、失偿型心内膜炎（decompensatedendocardiosis)(DCE)、扩张型 心肌病（DCM)、无症状性（隐匿性）CHF、无症状性DCM、肥厚型心肌病（HCM)、限制型心肌病 (RCM)、以及由于HCM、RCM、DCM和/或UCM的心力衰竭。
[0026] 还公开了用于产生药物组合物的方法，其包括下述步骤：
[0027] -将至少一种药学活性化合物、一种或多种醚化的环糊精衍生物、一种或多种水 溶性防腐剂、任选存在的一种或多种抗氧化剂和任选存在的至少一种水溶性聚合物加入水 中，并且搅拌混合，
[0028] -使用pH调节剂调节pH值，
[0029] 其中优选地，一种或多种水溶性防腐剂在添加至少一种药学活性化合物后进行添 加。
[0030] 本发明的主题还涉及组配试剂盒，其包含：
[0031 ]a)根据本发明的防腐的液体水性药物组合物；和
[0032] b)包括药物组合物待用于预防和/或治疗需要此类预防或治疗的对象中的心脏 病，优选心力衰竭和/或肥厚型心肌病的信息的包装说明书。
[0033] 完全出乎意料的是本发明的药物组合物可以克服现有技术的缺陷。由于通常达到 药学活性化合物的低浓度，包含现有技术已知的微溶性或水不溶性药学活性化合物例如匹 莫苯丹的口服液体水性药物组合物通常是不合适的。
[0034] 已知的药学活性化合物是匹莫苯丹（4, 5-二氢-6- [2- (4-甲氧基苯基）-1H-苯并 咪唑-5-基]-5-甲基-3 (2H)-哒嗪酮），其公开于EP0008391 (整体引入本文作为参考）中 且具有下式：
[0035]
[0036] 匹莫苯丹是已知的用于治疗动物尤其是犬中源于例如扩张型心肌病（DCM)或失 偿型心内膜炎（DCE)的充血性心力衰竭（CHF)的化合物（W0 2005/092343)。此外，匹莫苯 丹也用于治疗猫中的肥厚型心肌病（W0 2010/060874)。匹莫苯丹也获准作为用于人心血管 治疗的药物产品。
[0037] 如EP0439030和W0 2005/08467中已描述的，匹莫苯丹药物物质不溶于水，lg物 质在超过10,OOOmL的水中溶解。在pH7下，匹莫苯丹的溶解度仅为约0.lmg/100mL。
[0038] 匹莫苯丹在水溶液中的溶解度视pH而定。匹莫苯丹的溶解度在pH1至2.5下明 显高于在较高pH值（pH彡3.0)下。然而，此类制剂的局部耐受性和适口性以及化学稳定 性是无法接受的。这是由于靶剂量需要仅可通过约pH2. 5及更低的pH达到的溶液中的药 物浓度的事实。然而，浓度必须显著高于在可能的简单的水溶液中在pH多3. 0下的浓度， 这导致动物必须吞咽的小体积。相应地，包含高达1. 5mg/mL匹莫苯丹的匹莫苯丹制剂需要 在pH7下的溶解度增加约1000至1500倍，在迄今为止用于经口施用的现有技术制剂中无 法达到。
[0039] 相反，借助于一种或多种醚化的环糊精衍生物，包含至少一种药学活性化合物 (其为难溶于水的、非常难溶于水的或不溶于水的）的根据本发明的防腐的液体水性药物 组合物提供了药学活性化合物例如匹莫苯丹在水溶液中可接受的溶解度。因此，存在可接 受浓度的药学活性化合物，允许以经口施用形式使用。
[0040] 进一步地，存在的一种或多种水溶性防腐剂确保在本发明的药物组合物的所需贮 存期限期间可接受的微生物防腐功效。
[0041] 此外且完全出乎意料的是，上述水溶性防腐剂在醚化的环糊精衍生物存在下保留 其有效性，即所包括的水溶性防腐剂在环糊精组分的存在下的确具有基本防腐功效。
[0042] 因为根据本发明的防腐的液体水性药物组合物可以配制用于经口施用，所以可以 避免肠胃外施用的不利副作用，例如在注射后在皮下组织中的炎症。另外，组合物无需通过 兽医师给予，如关于肠胃外施用的情况一样。
[0043]另外，当施用于动物患者时，由于本发明的药物组合物中存在高浓度的充分适口 的醚化的环糊精衍生物，发现适口性是明显良好的。
[0044] 此外，已发现一些赋形剂例如水溶性聚合物和/或抗氧化剂的添加是有利的，以 便进一步增加待使用的药学活性化合物的浓度和/或进一步稳定液体药物组合物，而不干 扰水溶性防腐剂的防腐有效性。
【具体实施方式】
[0045] 在更详细地描述本发明的实施方案之前，应注意到如本文和所附权利要求中使用 的，单数形式"一个"、"一种"和"该/所述"包括复数形式，除非上下文另有明确说明。 [0046] 除非另有说明，否则本文使用的所有科学和技术术语均具有与本发明所属领域普 通技术人员通常理解相同的含义。所有给出的范围和值均可改变1至5%，除非另有说明或 本领域技术人员另外已知的，因此术语"约"通常从说明书和权利要求中省略。尽管目前描 述了优选方法、装置和材料，但与本文描述的那些相似或等价的任何方法和材料均可用于 本发明的实践或测试中。本文提及的所有出版物均引入本文作为参考，用于描述且公开如 出版物中报告的可以与本发明结合使用的物质、赋形剂、载体和方法学的目的。本文没有任 何内容应解释为承认由于这些在先发明，发明人无权占先于这些公开。
[0047] 本发明基于下述令人惊讶的出乎意料的观察：包含一种或多种醚化的环糊精衍生 物和至少一种药学活性化合物的药物组合物可以进行防腐，而不出现上述缺陷，特别地所 包括的水溶性防腐剂在环糊精组分的存在下的确具有基本防腐功效。
[0048] 根据本发明，提供了防腐的液体水性药物组合物。术语"水性"应理解为药物组合