包含细胞外基质材料的生物可降解产品和用于治疗盆底疾病的方法
【专利说明】包含细胞外基质材料的生物可降解产品和用于治疗盆底疾病的方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求2013 年 7 月 9 日提交的“B1DEGRADABLE ARTICLES AND METHODS FORTREATMENT OF PELVIC FLOOR DISORDERS INCLUDING EXTRACELLULAR MATRIX MATERIAL”美国专利申请N0.61/844，282的优先权，其全部内容通过引用的方式全文并入本文。
技术领域
[0003]本发明主要涉及可植入医疗产品例如网片和支架，用于治疗盆底疾病，其中所述产品与细胞外基质材料相关联。
【背景技术】
[0004]至少部分由于人口老龄化，盆腔健康成为重要性日益增加的医学领域。通常骨盆疾病的实例包括失禁(例如粪便和尿失禁)、盆腔组织脱垂(例如女性阴道脱垂)以及其他盆底病况。
[0005]尿失禁还可进一步分类为包括不同的类型，例如应激尿失禁(SUI)、压迫性尿失禁、混合尿失禁以及其他尿失禁。其他盆底疾病包括膀胱膨出、脱肛、肠疝以及脱垂(例如肛门、子宫和阴道穹窿脱垂)。膀胱膨出是通常膨出到阴道和阴道口内的膀胱疝。诸如上述盆腔疾病科由正常盆腔支撑系统的弱化或损伤导致。
[0006]尿失禁的特征在于当膀胱充满尿时，保持尿道括约肌闭合能力的缺失或降低。应激尿失禁(SUI)通常当患者受到物理应力时发生。
[0007]在最严重的情形下，阴道穹窿脱垂可由阴道顶点延伸到阴道之外导致。肠疝是阴道疝，其中包括部分小肠的腹膜囊延伸到直肠阴道空间内。阴道穹窿脱垂也肠疝对于医师而言代表具有挑战性的盆腔疾病。这些过程通常包括漫长的手术操作时间。
[0008]目前多种盆腔疾病的修复例如女性尿失禁和脱垂修复通常使用由惰性材料例如聚丙烯制成的网植入物。传统的网植入物修复是有效的，但是经常不能满足所有患者。猪组织可用作惰性材料的替代物例如用于悬带制备和修复，但是长期有效性不佳。在一些方法例如脱垂修复中，可将过量的组织切断然后将所述组织折襞在一起。但是，由于组织已经损伤，后续失效的可能性增加，需要另外的修补程序。所述情况下，治疗要么依赖于损伤的组织作为全功能组织，要么使用人工植入物以恢复解剖以及组织对所述装置的应答。其他盆腔治疗例如TURP用于BPH或者TURBT用于膀胱癌可导致BPH的神经损伤产生的勃起功能障碍，以及膀胱癌中具有膀胱壁的组织。其他疾病例如0ΑΒ(膀胱过度活动症)和ICS(间质性膀胱炎)可归因于不完善的神经信号引起0ΑΒ的膀胱活动过度或者ICS的疼痛。
【发明内容】
[0009]本发明描述了可植入医疗产品用于治疗盆腔病况。本发明的实施方案包括配置用于治疗盆底障碍或疾病的可植入医疗产品，所述产品包括生物可降解材料或粘合剂以及细胞外基质剂型。所述产品可用于治疗病况病况例如失禁(多种形式例如大便失禁、应激尿失禁、压迫性失禁、混合失禁等)、阴道脱垂(包括多种形式例如肠疝、膀胱膨出、脱肛、顶点或穹窿脱垂、子宫下降等)以及由肌肉和韧带弱化产生的其他病况。
[0010]治疗方法中，所述植入物首先可提供对盆腔部位组织的结构支撑。可在植入后和/或生物可降解材料降解后将ECM材料用于所述组织。ECM材料可促进组织再生以及增强形成天然组织结构以对患者提供长期益处。例如，使用可吸收植入物首先使得盆腔器官恢复到适当的位置或者确保ECM与适当的环境组织接触，同时通过ECM促进组织再生。由植入物提供起始阶段的恢复，其后可进行解剖学和组织学上的天然恢复。
[0011]在一个实施方案中，本发明提供了植入物，配制用于治疗盆腔疾病，所述植入物包括生物可降解聚合网状结构和与所述网状结构相关联的细胞外基质制剂。所述植入物植入后可提供组织支撑，一段时间后降解，并将ECM材料留存于所植入区域用于组织再生和长期获益。
[0012]另一个实施方案中，本发明提供了植入物，配制用于治疗盆腔疾病，所述植入物包括ECM材料和生物相容性粘合剂，其中所述ECM材料以植入物重量计是主要组分。生物相容性粘合剂也可以是可降解的，并将ECM材料留存于植入区域用于组织再生和长期获益。
[0013]另一个实施方案中，本发明提供了植入物或支架，配置用于治疗盆腔疾病，所述植入物由包含压出品的材料和细胞外基质制剂形成，所述压出品包含生物稳定的或者生物可降解的聚合材料。
[0014]另一个实施方案中，本发明提供了生物可降解的尿道支架，其含有生物可降解的聚合物和细胞外基质制剂。另一个实施方案中，本发明向阴茎植入物提供了细胞外基质制剂。
[0015]其他实施方案是使用本发明的可植入医疗产品直接治疗盆底病况。本发明的方法包括步骤(a)提供含有本发明ECM制剂的医疗植入物，和(b)将所述植入物植入盆腔区域的靶点用于治疗盆底病况。所述盆底病况可以是失禁病况例如大便失禁，应激尿失禁，压迫性失禁，混合失禁之一，阴道脱垂病况例如选自肠疝、膀胱膨出、脱肛、顶点或穹窿脱垂、子宫下降之一，雄性泌尿生殖器病况例如勃起功能障碍和良性前列腺肥大(BPH)之一，膀胱病况例如间质性膀胱炎(1C)、膀胱过度活动症(0ΑΒ)和膀胱癌之一，或者由肌肉和韧带弱化引起的其他病况。
[0016]使用ECM制剂可促进多种组织类型的再生，包括肌肉组织和腱、神经组织、结缔组织和上皮组织。
[0017]另外的实施方案是可治疗盆底病况的试剂盒或系统。所述试剂盒或系统包括(a)可植入医疗产品，含有本文所述的ECM制剂，和(b)可将所述产品植入受试者的一种或多种
目.ο
【附图说明】
[0018]图la是具有与ECM制剂相关联的生物可降解单丝的部分生物可降解网图解；
[0019]图lb是其中具有ECM颗粒的生物可降解单丝的横截面图解；
[0020]图2a是具有ECM涂层的部分生物可降解网图解；
[0021]图2b是单丝表面具有ECM涂层的生物可降解单丝横截面图解；
[0022]图2c是单丝表面具有ECM颗粒涂层的生物可降解单丝横截面图解；
[0023]图2d是单丝表面具有ECM颗粒和生物可降解聚合物涂层的生物可降解单丝横截面图解；
[0024]图3是与ECM制剂相关联的部分生物可降解成型网图解；
[0025]图4是包含与ECM制剂相关联的编织单丝的生物可降解尿道支架图解；
[0026]图5是包含窗孔、与ECM制剂相关联支架的成型的或挤压的生物可降解尿道支架。
【具体实施方式】
[0027]盆腔植入物或装置可与细胞外基质(ECM)制剂相关联。一般，ECM制剂涉及加工的组织制剂，其含有由ECM制剂制备源组织的固有细胞分泌的结构和功能分子的混合物。具体的ECM组分及其在制剂中的丰度依据加工的组织类型和加工参数可有所不同。ECM制剂可通过获得需要的组织、从所述组织移除细胞物质、然后将脱细胞组织加工成需要的形式来制备。加工可包括脱水或冻干以及消毒步骤。示例性组织来源包括小肠粘膜下层(SIS)、膀胱、心脏组织、脉管系统、皮组织、神经组织、肌肉、腱、韧带和肝。组织可从同源的、异源的或异体的来源获得。
[0028]加工步骤可移除抗原成分，例如与细胞膜和细胞内成分相关的抗原成分。这通常可在ECM材料植入患者用于治疗盆腔病况时最小化或消除宿主免疫应答。ECM制剂脱细胞可包括化学和/或物理过程。例如，处理的组织可经过处理步骤例如冻融、超声处理、切碎、剁碎等。去污剂例如阴离子去污剂和非离子型去污剂可用于脱细胞。阴离子去污剂的实例是基于硫酸盐的去污剂例如十二烷基硫酸钠(SDS)，非离子型去污剂的实例是基于聚环氧烷的去污剂例如Triton X-100。酶例如蛋白酶例如胰蛋白酶也可用于处理组织。
[0029]多数ECM制剂具有胶原作为制剂中的主要固形物(>50% wt)，更典型地超过75%wt，或者超过90% wt。所述胶原组分中的大多数胶原是I型胶原。其他类型的胶原例如II1、IV、V、VI和VII型胶原可以较少的量存在于所述制剂中。ECM制剂还可包含葡糖氨基聚糖类，例如透明质酸、硫酸软骨素、肝素和硫酸类肝素。ECM制剂还可包含粘附分子例如纤连蛋白和层粘连蛋白，以及蛋白聚糖和糖蛋白。生长因子例如血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-b(TGF-13)以及碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF)也可存在于ECM制剂中。ECM蛋白被认为在不同物种中是高度保守的，因此在异种受体中通常是免疫耐受的。
[0030]ECM制剂可从多个商家(例如Bard、Synovis、Cook、Lifecell等)获得，并且可以多种形式提供例如干片、水合片或凝胶。
[0031]在一些实例中，可获得或制备ECM粉末，并与盆腔植入物相关联。例如，ECM粉末可依据 Gilbert et al.(2005)B1materials 26:1431-1435 描述的过程制备，其中描述了由猪膀胱产生颗粒形式细胞外基质(ECM)的方法。
[0032]一个制备ECM粉末的方法中，冻干形式的ECM材料经快速冷冻并在研磨机中粉末化。另一个制备ECM粉末的方法中，将冻干形式的ECM材料在NaCl组合物中饱和，研磨前快速冷冻以沉淀盐，然后在研磨机中粉末化。
[0033]ECM可从猪膀胱获得，通过移除鞘膜外肌层和粘膜下层并保留基膜和固有层不动。然后，可将膀胱基质(UBM)在0.1%过氧乙酸溶液中洗涤2小时，继而在磷酸盐缓冲液和蒸馏水中漂洗以将材料消毒并移除任何细胞残余。
[0034]一个实例中，通过冻干消毒的UBM材料然后剁碎至小片浸入液氮中将UBM制成颗粒形式。然后用华林搅拌器将快速冷冻的UBM削减成小片以制备适合旋转刀磨尺寸的颗粒。#60筛选用于将收