向眼部递送受体酪氨酸激酶抑制性(RTKi)化合物的药物组合物的利记博彩app
【专利说明】向眼部递送受体酪氨酸激酶抑制性（RTKi)化合物的药物 组合物
[0001] 本申请是母案为中国发明专利申请201080010141. 1的分案申请。
[0002] 发明背景
[0003] 本申请根据35U.S.C. § 119,要求2009年3月3日提交的U.S.临时专利申请 61/156, 984的优先权，将其全部内容通过参考引入本文。 发明领域
[0004] 本发明涉及包含水溶性差的化合物的独特组合物和用于治疗由眼部血管发生、炎 症和血管渗漏引起或恶化的病理学情况例如AMD、DR、糖尿病性黄斑水肿等的方法，更具体 地，涉及用于治疗眼部疾病的组合物，包含具有抗血管形成、抗炎或抗血管渗透性质的药 剂。
[0005] 相关技术的描述
[0006] 异常的新血管形成或血管发生和血管渗透性增强是很多眼部疾病包括与年龄相 关的黄斑变性（AMD)、早产儿视网膜病（R0P)、缺血性视网膜静脉闭塞和糖尿病性视网膜病 (DR)的主要原因。AMD和DR是严重的不可逆视力丧失的最常见原因。在这些和相关疾病 例如视网膜静脉闭塞中，中央视觉丧失会在血管发生和血管渗透性改变后续发，所述血管 发生是指从原有的脉管系统中产生新的血管。
[0007] 血管形成过程是通过激活原有血管中静息的内皮细胞而为人所知的。正常的视网 膜循环对新血管刺激是耐受的，在视网膜血管中只会产生很少的内皮细胞增殖。当出现视 网膜新生血管形成的很多刺激包括组织缺氧、炎性细胞浸润和渗透屏障崩溃时，都会增加 细胞因子（VEGF、PDGF、FGF、TNF、IGF等）、结合素类和蛋白酶类的局部聚集，导致形成新血 管，接着破坏神经视网膜的组织结构或者击穿内界膜进入玻璃体。细胞因子水平升高也会 破坏内皮细胞的紧密连接，导致血管渗漏和视网膜水肿增加，并破坏神经视网膜的组织结 构。尽管VEGF被认为是炎症细胞浸润、内皮细胞增殖和血管渗漏的主要介导因子，但其他 生长因子例如H)GF、FGF、TNF和IGF等也涉及这些过程。因此，在局部递送到眼睛中或经口 服给药后，生长因子抑制剂可以在抑制视网膜损害和相关的视力丧失中发挥显著作用。
[0008] 对于由眼部新血管形成和血管渗透性增强导致的疾病还不能治疗。当前AMD的治 疗方法包括激光凝固和光动力疗法（PDT)。光凝固对于眼部新血管形成和血管渗透性增强 的作用仅是通过热破坏视网膜细胞来实现的。PDT通常需要缓慢地输注染料，然后应用无热 激光。治疗通常导致异常的血管暂时停止或减少它们的渗漏。PDT治疗必须在第一年期间 每3个月重复高达3-4次。与PDT治疗有关的可能问题包括头痛、模糊以及视觉的锐度和 缝隙减小，在1-4%的患者中视力极大地降低，很多患者只能部分恢复。此外，在PDT治疗 后，患者必须立即避免日光直射5天，以防止晒伤。近来，在美国批准了重组人化IgG单克 隆抗体片段（兰尼单抗）用于治疗与年龄相关的黄斑变性的患者。该药物典型地是通过每 月1次的玻璃体内注射施用的。
[0009] 可以考虑用于治疗眼部新血管形成及与渗透性增强有关的疾病和其他疾病的很 多化合物都难溶于水。水溶性差的化合物是不能以治疗有效浓度溶于水性生理学可接受的 载体中的物质。水溶性是水溶性差的化合物的制剂研发中的一个重要参数。需要的是这样 的制剂：它为所述化合物提供增加的溶解性，同时也为所述化合物提供足够的生物利用度， 以保持其治疗效力。
[0010] 多年以来，制药工业已经研制和发现了用于制备药用混悬剂的悬浮剂。这些混悬 剂可以有效地用于递送治疗剂和其他应用。这些混悬剂可以用于广泛类型的应用，例如胃 肠外、局部、口腔、直肠等，对本发明特别重要的是可以用于眼部，以及耳和鼻。这些混悬剂 的例子在u.S.专利 7001615 ;6359016 ;6284804 ;6139794 ;5932572 ;5461081 和US专利公 开 20060257487 ;20060257486 ;20060122277 ;20030139382 ;20020037877 中进行了 描述； 出于所有目的将它们通过参考引入本文。
[0011] 一般而言，希望悬浮剂帮助保持治疗剂相对长时间地悬浮于混悬剂（例如，水混 悬剂）中，而不使治疗剂在混悬剂中沉降。但是，很多流行的常规悬浮剂都会使治疗剂相当 迅速地在混悬剂中沉降。此外，很多流行的悬浮剂也会使治疗剂在混悬剂中变得相对紧密 地填充，使得治疗剂不易于再悬浮。例如，非离子聚合物例如羟丙基纤维素和羟乙基纤维素 常使治疗剂在溶液中以不期望有的高速率沉降，并使治疗剂在沉降后变得紧密填充。
[0012] 除了上述以外，已经发现在药物组合物中很多常用的悬浮剂与近来变得令人期望 的成分不相容。一个例子是，在眼科工业中，已经倾向于显示相对较低毒性的抗微生物剂例 如聚合型季铵化合物，但是在某些情况下一些阴离子悬浮剂例如卡波普、黄原胶和羧甲基 纤维素可能与这些抗微生物剂不相容。
[0013] 出于上述观点，人们需要混悬剂和悬浮剂，所述悬浮剂能帮助治疗剂在水性或其 他环境中保持悬浮，和/或帮助治疗剂在混悬剂中沉降后能够抵抗紧密填充。此外或可替 代地，需要与混悬剂中高度期望的低毒性成分显示高度相容性的悬浮剂。
[0014] 本发明提供了用于眼部施用水溶性差的化合物的安全和有效的混悬剂，用于治疗 由内皮细胞增殖、血管渗漏、炎症和血管发生导致的眼部疾病。
[0015] 发明综述
[0016]本发明通过提供眼内混悬剂形式的组合物克服了本领域的这些和其他缺点，所述 组合物用于治疗由血管发生、内皮细胞增殖增多、炎症或血管渗透性增强导致的眼部疾病。 在本发明的一个方面内，提供一种药物组合物，其中将水溶性差的化合物掺入包含作为悬 浮剂的分子量大于2000的聚乙二醇（PEG)的眼内用混悬剂中，用于递送所述化合物用于 玻璃体视网膜治疗，用于治疗与血管发生有关的眼部疾病，抑制新血管形成，控制血管渗透 性，治疗炎症并改善视力。本发明的混悬剂可以施用于患与血管发生有关的眼部疾病、新血 管形成、血管渗透性或炎症包括糖尿病性视网膜病（DR)、与年龄相关的黄斑变性（AMD)、地 图状萎缩和视网膜水肿的患者眼部。
[0017] 通过在组合物中使用较高分子量的PEG(例如MW彡2000)，极大地提高了用于本发 明组合物的所述化合物的生物利用度。本发明的组合物是混悬剂，优选用于通过针头（例 如27号）递送，由此治疗与血管发生有关的眼部疾病，抑制新血管形成，控制血管渗透性， 治疗炎症和/或改善视力。
[0018] 用于本发明的水性组合物的抗血管发生、抗炎或抗血管渗透剂的浓度各异，取决 于眼部疾病和所使用的给药途径，可以使用任何浓度，只要可以显示其效果即可。因此，尽 管对浓度并没有限制，但优选0. 001 %-lOwt%的浓度。PEG的浓度各异，取决于在该制剂中 使用的活性剂的浓度。尽管对其浓度没有限制，但通常在玻璃体内组合物中PEG的优选浓 度是10% -55%，更优选浓度的15% -45%，最优选浓度是15% -30%。
[0019] 在另一个实施方案中，提供后部近巩膜（posteriorjuxtascleral) (PJ)和眼周 (P〇)用制剂，包含（a)活性剂，例如抗血管发生化合物、抗炎化合物或抗血管渗透剂；(b)适 当量的高分子量PEG;(c