一种载难溶性药物的纳米骨架系统及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物载体及纳米技术领域，具体设及一种用于载难溶性药物的纳米骨 架系统及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 在抗肿瘤药物治疗中，药物难溶性始终是一个阻碍药物有效递送的障碍。所W，寻 找一种新的药物载体系统，增加难溶性药物的溶解度、大幅提高生物利用度从而增强肿瘤 治疗效果、减轻毒副作用是当前药剂研究的重要问题。
[0003] 纳米材料作为药物载体被广泛应用到难溶性药物增溶策略当中。其中，W介孔 二氧化娃粒子为代表的纳米骨架由于其良好的生物相容性、较好的孔径率、较大的比表面 积及较优的稳定性，同时具有在2-50nm范围内可连续调节的均一介孔孔径、稳定的骨架结 构，非常适合作为药物的载体。
[0004] 与此同时，聚合物化PMC)能够在固体分散系统中起到增加溶出度和抑制晶体产 生的作用，而DSPE-PEG作为两亲性材料通过脂膜包裹的方式增加药物的溶解度也被广泛 应用。
【发明内容】
[0005] 本发明是根据当前研究现状，提供一种结合纳米骨架、聚合物分散体、两亲性材料 优势于一体的稳定性强、载药量高且增溶幅度更大的载难溶性药物的纳米骨架系统及其制 备方法和应用。
[0006] 本发明第一方面设及载难溶性药物的纳米骨架系统，包括（1) 一种或多种难溶性 药物，（2)纳米骨架材料介孔二氧化娃，（3)任选存在的聚合物分散材料HPMC，W及（4)两 亲性材料DSPE-PEG。
[0007] 其中，所述难溶性药物与介孔二氧化娃的质量比范围是1:1-5,和/或所述难溶性 药物与HPMC的质量比范围是1:0-5,和/或所述难溶性药物与DSPE-PEG的质量比范围是 1:1-5。
[0008] 优选地，所述的难溶性药物、介孔二氧化娃、HPMC、DS阳-PEG的比例为1:3:0:3、 1:3:1. 5:1. 5 或 1:3:3:3,最优选为 1:3:3:3。
[0009] 所述的难溶性药物是指本领域公知的不溶或微溶性药物，例如其在2(TC所述药物 在水中的溶解度小于Ig，或小于0.Ig，或小于0. 〇1邑。
[0010] 所述难溶性药物选自：紫衫烧类、喜树碱类、抗生素类抗肿瘤药、索拉菲尼中的一 种或多种。
[0011] 所述紫衫烧类包括紫杉醇、多西紫杉醇、S尖杉宁碱、10-去乙酷己卡亭III、7-差 向紫杉醇等。
[0012] 所述喜树碱类包括喜树碱、7-乙基-10-径基喜树碱（SN38)、9-二甲胺甲 基-10-径基喜树碱、伊诺替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、GI147211、DX-8951f等。
[0013] 所述抗生物类抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素等。
[0014] 优选地，所述难溶性药物是索拉菲尼、紫杉醇和/或7-乙基-10-径基喜树碱 (SN38)。
[0015] 最优选地，所述难溶性药物为索拉菲尼。
[0016] 所述的DS阳-PEG优选为DS阳-PEGzooo。
[0017] 本发明第二方面设及载难溶性药物的纳米骨架系统的制备方法，所述方法包括如 下步骤：
[0018] 1)将处方量的介孔二氧化娃分散到二氯甲烧中，在磁力揽拌下，加入溶于有机溶 剂的处方量的难溶性药物，得到混合物①；
[001引。将处方量的HPMC分散于二氯甲烧中，为混合物②；
[0020] 3)将混合物①和②分别同时超声20-40min后，在磁力揽拌下，将混合物②滴加到 混合物①中并持续揽拌2地，得到混合物③；
[0021] 4)在30-50°C(优选40°C)的条件下减压蒸发除去二氯甲烧和难溶性药物所溶于 的有机溶剂，得到混合物④；
[0022] 5)将处方量的DS阳-PEG溶解于二氯甲烧后，将其加入到装有混合物④的旋蒸瓶 中，超声15min;
[0023] 6)在30-50°C(优选40°C)的条件下减压蒸发，收集固体，粉碎即得载难溶性药物 的纳米骨架系统。
[0024] 所述的载难溶性药物的纳米骨架系统的制备方法步骤1)中难溶性药物所溶于的 有机溶剂是甲醇、乙醇或乙腊。
[0025] 本发明的第=方面设及载难溶性药物的纳米骨架系统在制备抗肿瘤药物中的应 用。
[0026] 所述的肿瘤选自实体瘤或非实体瘤，例如肝癌、肺癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、 淋己瘤、白血病。
[0027] 本发明的第四方面设及包含载难溶性药物的纳米骨架系统的药物组合物。
[0028] 所述药物组合物可为药学上可接受的任何剂型，优选口服制剂。
[0029] 本发明的优点：
[0030] -方面，本发明W介孔二氧化娃纳米骨架材料的高载药量、高稳定性及较好的安 全性为基础，结合FDA批准的聚合物分散材料HPMC及两亲性材料DSPE-PEG的增溶作用制 备的载难溶性药物的纳米骨架系统能够大幅提高难溶性药物的溶解度、溶出度、生物利用 率及肿瘤抑制率，且毒副作用小，有很好的耐受性，同时可W作为口服给药的制剂，其依从 性强，能够达到有效的肿瘤治疗的目的。
[0031] 另一方面，本发明所述的载难溶性药物的纳米骨架系统还具有制备方法简单、材 料易得、可进一步扩大制备产量的优势。
【附图说明】
[0032] 图1索拉菲尼原料药及实施例1-3的溶解度图
[0033] 图2紫杉醇原料药及实施例4的溶解度图
[0034] 图3SN38原料药及实施例5的溶解度图
[0035] 图4生理盐水、索拉菲尼、实施例I纳米骨架系统及空白纳米骨架系统MDA-MB-231 人乳腺癌异位接种模型肿瘤体积增长曲线
【具体实施方式】
[0036] 实施例1
[0037] 处方
[0038] 索拉菲居 IOmg 介孔二氧化桂SOmgHPMQ 3 日mg DSPE-PEG200030mg
[0039] 制备方法：将30mg的介孔二氧化娃分散于3ml二氯甲烧中，在磁力揽拌下，滴加 Iml索拉菲尼甲醇溶液（lOmg/ml)，得到索拉菲尼-介孔二氧化娃混合物；将30mg的HPMC 分散于IOml二氯甲烧中，得到HPMC-二氯甲烧液；将索拉菲尼-介孔二氧化娃混合物、 HPMC-二氯甲烧液（30mg/10ml)分别同时超声30min后，在揽拌状态下将HPMC-二氯甲烧液 滴加到索拉菲尼-介孔二氧化娃混合物中；室溫下充分揽拌2地，随后在40°C条件下减压旋 转蒸发挥干二氯甲烧和甲醇，得到初产物；将30mgDSPE-PEG2。。。溶于3ml二氯甲烧中得到 05阳-阳62。。。二氯甲烧溶液，将3111105阳斗66 2。。。二氯甲烧溶液（1〇111邑/11^)加到上述初产物 中，超声15min后相同条件旋蒸，收集固体，粉碎即得质量比为1:3:3:3的载索拉菲尼的纳 米骨架系统。
[0040] 实施例2 [00川 处方 [0042] 索拉菲尼IQmg介孔二氧化插 SOmg HPMCDrag DSPE-PEG2000SOmg
[004引制备方法：将30mg的介孔二氧化娃分散于3ml二氯甲烧中，在磁力揽拌下，滴加Iml索拉菲尼甲醇溶液（lOmg/ml)，得到索拉菲尼-介孔二氧化娃混合物；将索拉菲尼-介 孔二氧化娃混合物超声30min后，室溫下充分揽拌2地，随后在40°C条件下减压旋转蒸发 挥干溶剂二氯甲烧和甲醇，得到初产物；将30mgDSPE-PEG2。。。溶于3ml二氯甲烧中得到 05阳-阳62。。。二氯甲烧溶液，将3111105阳斗66 2。。。二氯甲烧溶液（10111邑/11^)加到上述初产物 中，超声15min后W上述相同条件旋蒸，收集固体，粉碎即得质量比为1:3:0:3的载索拉菲 尼的纳米骨架系统。
[0044] 实施例3
[0045] 处方
[0046] 索挂菲尼 IOmg
[0047] 介孔二氧化枉 30mq HPMC 1頁m目 DSPE-PEG200015mg
[0048] 制备方法：将30mg介孔二氧化娃的分散于3ml二氯甲烧中，在磁力揽拌下，滴加 Iml索拉菲尼甲醇溶液（lOmg/ml