含有脂肪酸和亚硝酸盐的营养或膳食补充剂的利记博彩app【专利说明】含有脂肪酸和亚硝酸盐的营养或膳食补充剂[0001]与相关申请的交叉参考[0002]本申请要求于2013年5月10日提交的美国临时申请号61/821，817的权益。[0003]概述[0004]本文呈现的本发明的实施方案涉及营养或膳食补充剂以及其他营养制品组合物，其包括不饱和脂肪酸及亚硝酸盐和/或硝酸盐。[0005]在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括非动物基不饱和脂肪酸，诸如藻类衍生的二十二碳六稀酸（DHA)或一些其他植物基油、植物（vegetable)基油、坚果基油或种子基油。另外，膳食补充剂可以包括亚硝酸盐和/或硝酸盐组分（诸如以液体形式或作为粉末的甜菜根汁），或在一些其他实施方案中，亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源。[0006]在某些实施方案中，将膳食补充剂的脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分配制为分开的胶囊，每种组分一种胶囊，其中胶囊包装在一起，并且指示膳食补充剂的消费者同时消费每种胶囊之一。[0007]在其他实施方案中，可以将膳食补充剂的脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分配制在单一胶囊中，其中两种组分保持分开直至膳食补充剂被消费者摄入，其中在消费者的胃或肠中，所述胶囊分解并且分开的组分彼此接触。[0008]在一些实施方案中，可以将脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分合并在单一胶囊中，其中允许组分彼此混合。[0009]在一些实施方案中，将膳食补充剂的脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐组分在膳食补充剂的消费者的胃或肠中进行合并。人胃和肠代表含有期望温度和PH水平的合适"生物反应器"，其创造用于脂肪酸组分与亚硝酸盐和/或硝酸盐组分反应的合适条件，其中硝基脂肪酸在胃和肠中形成且被肠吸收到体内，其中它们已知在哺乳动物中具有有利的效果。[0010]在一些实施方案中，亚硝酸盐和/或硝酸盐组分以比膳食补充剂的脂肪酸组分更大的量存在。[0011]在一些实施方案中，可以将膳食补充剂通过膳食补充剂工业中使用的已知方法包装为诸如明胶胶囊（凝胶胶囊（gelcap))、片剂、囊片等等。[0012]在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括全素制剂，其中将非动物基不饱和脂肪酸组分与亚硝酸盐和/或硝酸盐组分合并在由取自非动物来源的材料形成的明胶胶囊中。[0013]在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括非全素制剂，其中不饱和脂肪酸组分衍生自动物产品（诸如鱼油），并且将其与亚硝酸盐和/或硝酸盐组分合并在由取自动物基的或其他来源的材料形成的常规胶囊中。[0014]在一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括与亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源(诸如亚硝酸钠和/或硝酸钠，例如甜菜根汁或甜菜根粉）合并的滋养油（例如橄榄油）。[0015]在一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括鱼油及亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源。在一些实施方案中，鱼油可以是衍生自鱼油的DHA和二十碳五烯酸（EPA)的混合物，或在一些情况下，可以包括在鱼油中天然发现的其他脂肪酸，例如ω-3脂肪酸。在一些实施方案中，鱼油可以富含一种或多种脂肪酸，例如EPA或DHA或ω-3脂肪酸。亚硝酸盐和/或硝酸盐组分可以是甜菜根汁或甜菜根粉、亚硝酸钠、硝酸钠或者亚硝酸盐和/或硝酸盐的另一种来源。[0016]在一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括含有硝化脂肪酸的活化油，所述硝化脂肪酸通过使不饱和脂肪酸与亚硝酸盐和/或硝酸盐的来源反应产生硝基脂肪酸（在本文中也称为活化脂肪酸）的过程而产生，随后将其封装用于以后消费。不饱和脂肪酸的来源可以是鱼油或滋养油。在一些实施方案中，脂肪酸可以富含一种或多种组分，例如DHA或ΕΡΑ。[0017]在一些实施方案中，膳食或营养补充剂可以包括除脂肪酸及亚硝酸盐和/或硝酸盐外的另外组分，例如米糠油、酶处理过的稳定化米糠、米糠油的溶解级分及其衍生物、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、丝兰浓缩物、葡萄籽提取物、β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参和紫锥花。[0018]在一些实施方案中，不饱和脂肪酸可以从天然来源例如鱼油中分离，并且可以衍生自ω-3脂肪酸、共辄亚油酸、亚油酸、α-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸或其衍生物或其组合。[0019]在一些实施方案中，营养补充剂可以是用于食物的添加剂。[0020]本发明的一些实施方案涉及化合物的选择、配制和用途，所述化合物起保护性应答作用来预防并减弱炎症，从而以其控制病理性炎症过程而提供治疗效果，并且所述化合物在提供用于所涉及酶的代谢（mechanistic)研究的有效生物化学工具中也是重要的。[0021]-些实施方案涉及膳食补充剂，其包括衍生自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸及其组合的脂肪酸组分。[0022]在一些实施方案中，膳食补充剂可以进一步包括选自下述的一种或多种营养制品：维生素Α、维生素Β、维生素B-I、维生素Β-2、维生素Β-6、维生素Β-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素Ε、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、泛酸、生物素、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。[0023]在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二试剂，其包括但不限于：维生素Α、维生素Β、维生素B-I、维生素Β-2、维生素Β-6、维生素Β-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素Ε、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、泛酸、生物素、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括选自下述的一种或多种第二试剂：甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡和红曲米提取物，并且可以将此类膳食补充剂配制成增强健康心脏和循环系统。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括选自维生素B-I、维生素Β-2、维生素Β-6、维生素Β-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素Ε、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进健康细胞增殖。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素Α、维生素C、维生素Ε、β-胡萝卜素的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂可以配制成促进眼部健康。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素A、维生素C、维生素E、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进一般健康。[0024]进一步的实施方案涉及通过给个体施用膳食补充剂来改善个体健康的方法，所述膳食补充剂包括脂肪酸组分及亚硝酸盐和/或硝酸盐。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括选自亚油酸、Ct-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、共辄亚油酸或其衍生物的脂肪酸组分，并且在特定实施方案中，膳食补充剂可以进一步包括维生素E或其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂可以进一步包括选自下述的一种或多种第二试剂：维生素Α、维生素Β、维生素Β-1、维生素Β-2、维生素Β-6、维生素Β-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素Ε、硒、β胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红曲米提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰甲烷、泛酸、生物素、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括选自下述的一种或多种第二试剂：甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡和红曲米提取物，并且可以将此类膳食补充剂配制成增强健康心脏和循环系统。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括选自维生素B-I、维生素Β-2、维生素Β-6、维生素Β-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素Ε、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进健康细胞增殖。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素Α、维生素C、维生素Ε、β-胡萝卜素的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进眼部健康。在其他实施方案中，此类膳食补充剂可以包括选自维生素Α、维生素C、维生素Ε、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物的一种或多种第二试剂，并且可以将此类膳食补充剂配制成促进一般健康。[0025]本发明的实施方案还包括通过下述用于制备硝基-脂肪酸的方法：使现有的不饱和脂肪酸与含硝基化合物接触；并且使现有的不饱和脂肪酸与含硝基化合物反应，形成硝基脂肪酸。用于制备活化脂肪酸的其他方法包括下述步骤：使不饱和脂肪酸与汞盐和硒化合物接触；使从步骤1得到的中间体与吸电子基团提供试剂接触；使从步骤2得到的中间体与氧化剂反应。用于制备硝基脂肪酸的其他方法包括下述步骤：在碱的存在下，将至少包含在一端上具有吸电子基团的脂肪族烃的第一组分和至少包含在一端上具有醛的脂肪族烃链的第二组分合并，形成第一中间体；由所述第一中间体生成烯烃。[0026]背景[0027]-氧化氮（NO)是内源产生的、亲脂信号传导分子，其已涉入血管内稳态的维持、氧自由基反应的调节、炎性细胞功能、翻译后蛋白质修饰和基因表达的调节。另外，一氧化氮-衍生的物质表现出分开且独特的药理特性，具体地可以介导生物分子（例如不饱和脂肪酸）的氧化和硝化。[0028]不同的反应会产生能够实现靶分子的协调氧化、亚硝化和硝化的产物。例如，一氧化氮可以与超氧化物（O2)反应，以获得过氧亚硝酸盐（0N00)及其共辄酸即过氧亚硝酸（0Ν00Η)，其中后者可以经历均裂性断裂形成二氧化氮（·Ν02)和羟自由基（·0Η)。在一些情况下，生物学条件可以有利于ONOO与CO2的反应，该反应产生亚硝基过氧碳酸盐(ONOOCO2)，它通过均裂快速产生·NO2和碳酸（·CO3)根，或重排为NO3和CO2。在炎症过程中，嗜中性粒细胞髓过氧化物酶和血红素蛋白诸如肌红蛋白和细胞色素c催化亚硝酸盐(NO2)向·NOj^H2O2依赖性的氧化，导致生物分子氧化和硝化，这受到催化性血红素蛋白的空间分布的影响。·Ν0与O2的反应也可以产生可以用作亚硝化和硝化的底物或反应物的产物。例如，在称为"分子透镜"效应的过程中，·NO和O2的小分子半径、不带电性质和亲脂性促进这些物质在生物膜中的浓度。在疏水性细胞隔室中由·NO和02溶剂化作用诱导的浓度增加加速通常缓慢的·NO与O2的反应，产生N203和N204。最后，环境来源也产生作为光化学空气污染和烟草烟雾的产物的·N02。[0029]·NO2对脂肪酸的硝化可以通过几种方法来实现。例如，在基细胞信号传导和组织炎性条件中，·Ν〇2可以与膜和脂蛋白脂质反应。在体内和体外两种系统中，已经证实，通过从二-烯丙基碳夺取氢，形成亚硝酸和共振-稳定化的二-烯丙基基团，·NO2启动多不饱和脂肪酸的基团链自动氧化。根据基团环境，脂质基团物质可以与分子氧反应，形成过氧化氢基团，其可以进一步反应，形成过氧化氢脂质，然后形成氧化的脂质。在炎症或缺血过程中，当O2水平较低时，脂质基团可以在甚至更大的程度上与·NO2反应，生成多种硝化产物，包括单独硝化的、硝基羟基-和二硝基-脂肪酸加合物。通过氢夺取、跨双键直接添加·Ν02或两者，可以生成这些产物，且在一些情况下，此类反应可以继之以形成的中间产物的进一步反应。氢夺取引起双键重排，形成共辄二烯烃；然而，巧02的添加维持甲烯-间断的二烯烃构型，产生单硝化的多不饱和脂肪酸。这种排列类似于通过硝鑰离子（NO/)产生的硝化产物，所述硝鑰离子（NO/)可以通过0Ν00与血红素蛋白反应或通过CO2与0Ν00反应的二次产物而产生。[0030]多不饱和脂肪酸与酸化的亚硝酸盐（HNO2)的反应可以产生复杂的产物混合物，类似于通过与^02直接反应而形成的那些，包括维持二-烯丙基键排列的单独硝化产物的形成。NO2的酸化可以产生不稳定的物质HNO2，其与次级产物包括N203、·NO和·NO2处于平衡中，它们均可参与硝化反应。通过其中NO2被暴露于低pH(例如〈pH4.0)的生理性和病理性状况，例证该途径作为脂肪酸硝化机制的相关性。这可想象地发生在胃隔室中（在内体或吞噬溶酶体酸化之后）或者在缺血再灌注之后的组织中。[0031]已经证实，硝化的亚油酸（LNO2)和共辄硝基亚油酸（CLNO2)表现出稳健的细胞信号传导活性，其在性质上一般是抗炎的。合成1^02可以通过cAMP-依赖性机制来抑制人血小板功能，并且通过非-cAMP、非-cGMP-依赖性机制来抑制嗜中性粒细胞O2生成、钙流入、弹性蛋白酶释放、⑶Ilb表达和去粒。LNO2*可以部分通过cGMP-依赖性机制来诱导血管舒张。总之，从衍生自合成脂肪酸的这些数据推断出：脂肪酸的硝基衍生物（NO2-FA)代表一类新型脂质衍生的信号传导介质。迄今为止，硝化的脂肪酸的临床检测和结构表征中的不足已经有限地将NO2-FA衍生物定义为生物学上相关的脂质信号传导介质，其集中在·NO和氧化的脂质信号传导途径。[0032]亚硝酸盐具有化学式NO2，并且包括具有相等N-O键长的对称阴离子。通常将体内亚硝酸盐视为一氧化氮代谢的惰性最终产物，并且因此被视为不利的膳食组成成分。然而，近期亚硝酸盐代谢的新观点已经导致科学家理解亚硝酸盐的代谢在机体的血液和组织中发生，形成一氧化氮（NO)及其他生物活性氮氧化物。因此，可以将亚硝酸盐视为支持代谢性应激过程中NO信号传导的贮存库。[0033]此外，容易在每日膳食中发现硝酸盐（NO3)和亚硝酸盐，并且它们的水平可以在某些植物中特别高。例如，已知单份菠菜、莴苣或甜菜根含有相对高水平的硝酸盐。此外，已经证实，富含植物的膳食（诸如地中海膳食或日本膳食）就降低血压和预防心血管疾病而言显示出有利的结果。[0034]花生四烯酸的代谢是炎症的关键元素。在急性炎症中，通常存在嗜中性粒细胞活性的呼吸爆发，其启动涉及细胞的氧化状态中的变化的级联系统。细胞的还原状态中的改变活化转录因子（诸如NFkB以及AP1)，其然后引起促炎介质的产生。这些介质（诸如肿瘤坏死因子A(TFa)和不同的白细胞介素）引起其他细胞因子的爆发。花生四烯酸被释放，其被氧化为生物学活性介质。当花生四烯酸通过环加氧酶或脂加氧酶途径氧化时，产生类花生酸（例如前列腺素、白三稀和羟基二十碳四稀酸（hyroxyeicosatetraenoicacid，HETE))，其引起红斑、水肿和自由基产生。[0035]急性炎症通常被表征为受激氧物质（例如超氧阴离子）的产生，其损伤富含脂质的膜且活化促炎和炎症级联系统的化学介质。这些氧合物质倾向集中于疏水区域中。在这些疏水隔室中或附近两者，·NO和NOx经历与氧物质、过渡金属、硫醇、脂质和各种有机基团的广谱反应。这些多方面的反应产生活性物质，其转导·NO信号传导且调节组织炎性应答。[0036]在炎症过程中，适应性和保护性应答通过血管及其他组织被引发，使宿主不受旨在破坏侵入病原体的自身机制之害。血红素加氧酶I(HO-I)在血管炎症信号传导中起核心作用，并且介导针对炎性应激（诸如动脉粥样硬化、急性肾衰竭、血管再狭窄、移植排斥和脓毒病）的保护性应答。血红素加氧酶1催化血红素降解为胆绿素、铁和C0,其中已经证实，CO表现出多样的、适应性的生物学特性，包括抗炎、抗细胞凋亡和舒张血管的作用。在炎症过程中，HO-I基因表达是上调的，具有通常转录水平发生的诱导。嗜中性粒细胞髓过氧化物酶和血红素蛋白诸如肌红蛋白和细胞色素c催化亚硝酸盐（NO2)向1^02的H2O2依赖性的氧化，导致生物分子氧化和硝化，这受到催化性血红素蛋白的空间分布的影响。这些及其他产物能够实现靶分子的协调氧化、亚硝化和硝化。[0037]机体含有内源抗氧化剂防御系统，其由抗氧化剂（诸如维生素C和E、谷胱甘肽）和酶（例如超氧化物歧化酶）构成。当代谢增加或机体遭受其他应激（诸如感染、极端运动、辐当前第1页1 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