一种多西他赛胶束载药系统及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种多西他赛胶束载药系统及其制备方法，以及其治疗肿瘤方面疾 病的应用，属于药物领域。
【背景技术】
[0002] 多西他赛为紫杉醇的衍生物，是一种从欧洲红豆杉中提取的天然前体药物，再经 过半合成得到的第二代紫衫烷类抗肿瘤化合物，其作用机制与紫杉醇类似，通过加强微管 蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞 的有丝分裂，抑制肿瘤细胞的分化。
[0003] 多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是其体外试 验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵 巢肿瘤移植物等有效。此外，对顺铂、足叶乙苷、5氟尿嘧啶（5-FU)、或紫杉醇耐药的细胞 株，多西他赛不产生交叉耐药性。
[0004] 多西他赛的分子式：C43H53N014，分子量为807. 88,结构式如下：
[0005]
[0006] 聚合物胶束是近年来发展起来的一种稳定的胶体分散体系。胶束通常由双亲性 嵌段高分子聚合物通过自组装形成，其疏水链段向内，亲水链向外，呈现典型的"核-壳" 结构。聚合物胶束可以显著提高难溶性药物的溶解度；疏水性的药物包裹于胶束的核中， 可以降低药物的毒副反应；此外，胶束作为一种纳米药物递释系统，可通过增强渗透效应 (EnhancedPermeabilityandRetentionEffect，EPR效应）达到肿瘤组织被动革巴向的目 的。
[0007] 为了有效发挥纳米载体的EPR效应，提高药物的瘤组织靶向性，就要求载体能够 在血液中保持稳定，通过纳米载体在血液中长时间的循环提高进入肿瘤组织的机率。然 而，对自组装聚合物胶束而言，近年来的研究发现：胶束在进入血液后的极短时间内药物 便释放出来，释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运（Journalof ControlledRelease164(2012) :108-114)。出现这一情况的主要原因是嵌段高分子中的 疏水链段和药物之间的作用力较弱，胶束在进入血液后经过血液的稀释，药物很容易从胶 束的核中扩散出来。由此可见，要提高胶束的稳定性，从而更有效的发挥被动靶向作用，核 心的问题是增加疏水链段和药物分子之间的作用力。
[0008] 针对上述技术问题，发明人通过理论可行性论证和大量试验结果的收集，提供了 一种多西他赛胶束载药系统，除含有有效量的多西他赛，该系统还包括了一种新型两亲性 嵌合共聚物，该共聚物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了聚乙二醇（PEG)或甲氧 基聚乙二醇（mPEG)，这两种具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，而疏水段 则需用聚丙交酯，从而构建了PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或mPEG-PLA的末 端羟基上引入荷甲氧羰基（Fmoc)基团，由于Fmoc基团中电子云的离域范围非常大，因此能 够和含有苯环、双键等基团的药物之间形成很强的共辄作用，而多西他赛也恰恰是富含苯 环的药物，因此以此制备了高分子聚合物可以与多西他赛具有很强的相互作用，并将药物 分子牢牢的限制于胶束的"核中"不易溶出，制得一种体内外具有高度稳定性的胶束载药系 统，可以提高药物的肿瘤组织的靶向性。
【发明内容】
[0009] 根据说明书技术背景内容，本发明所解决的技术问题是，提高聚合物胶束与多西 他赛之间的作用力，从而使之在药物作用过程中，能够高度稳定的存在，提高多西他赛对于 肿瘤组织的靶向性。
[0010] 基于上述目的，本发明提供了一种多西他赛胶束载药系统，所述载药系统由质量 分数为80% -99. 9%的两亲性嵌段共聚物和质量分数为0. 1-20%的多西他赛组成，所述两 亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二 醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链为分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性 链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚 乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.1-30 : 1。
[0011] 在两亲性嵌合胶束载药系统中，疏水链也可以以其他氨基酸进行封端；进一步优 选，疏水链可以苯丙氨酸进行封端。
[0012] 上述载药系统，其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是 0.5-10 ： 1〇
[0013] 由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的分子量不同，导致它们组成载药系统稳定性有 差异。所以，上述载药系统，优选地，亲水链为分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水链 为分子量300-5000的聚丙交酯；更优选，亲水链为分子量600-3000的甲氧基聚乙二醇，疏 水链为分子量400-4000的聚丙交酯；其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量 比例是0.5-10 : 1。
[0014] 在本发明的优选实施例中，上述载药系统由质量分数为90% -97%的两亲性嵌段 共聚物和质量分数为3-10%的多西他赛组成；所述未水性链段是分子量为1500-3000的甲 氧基聚乙二醇，疏水性链是分子量1000-2000的聚丙交酯，该疏水性链以含有芴甲氧羧基 的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是 0.5-10 ： 1〇
[0015] 上述载药系统，其中疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨 基酸进行封端，所述芴甲氧羧基的基团可以为6-芴甲氧羰基氨基或6-芴甲氧羰基氨基氧 羰基氨基己酸的任一或组合。进一步优选，疏水性链以6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基 氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨 基苯丙氨酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基苯丙氨酸的任一或组合进行封端。
[0016] 本发明所述的含有芴甲氧羧基的基团更优选为6-芴甲氧羰基氨基、6-芴甲氧羰 基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸中的任一或其 组合。
[0017] 在本发明的优选实施例中，上述载药系统由质量分数为80% -99. 9%的两亲性 嵌段共聚物和质量分数为〇. 1-20%的多西他赛组成，优选，上述载药系统由质量分数为 85% -98%的两亲性嵌段共聚物和质量分数为2-15%的多西他赛组成，S卩，共聚物的载药 量2% -15%，更优选，由质量分数为90% -97%的两亲性嵌段共聚物和质量分数为3-10% 的多西他赛组成；所述亲水性链段是分子量为1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链是 分子量1000-2000的聚丙交酯，该疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构 的氨基酸进行封端。
[0018] 优选地，所述的含有芴甲氧羧基的基团为6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己 酸和/或6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸。
[0019] -般胶束载药系统中共聚物的载药量不超过5%，高于5%的载药量在业内比较 难以做到，本发明的载药系统中共聚物的载药量能够达到甚至超过5%，最高可超过15%， 提高了聚合物胶束与多西他赛之间的作用力，从而使之在药物作用过程中能够高度稳定的 存在，提高多西他赛对于肿瘤组织的靶向性。这是本发明的比较明显的有益效果，也是本发 明创新点之一。
[0020] 上述载药系统能够有效的解决了胶束疏水链与药物相互作用力弱，载药系统稳定 性差的技术难题，这是本发明的另一方面的有益效果。
[0021] 另外，现用于临床的多西他赛制剂（泰索帝），以聚山梨酯80作为助溶剂，制成粘 稠状注射用浓缩液，生产工艺为采用聚山梨酯80和乙醇溶解，再冻干除去乙醇，工艺危险 性大，冻干之前需要保证无菌操作，不仅操作繁琐且成本巨大。此外，近年来的研究还发现， 聚山梨酯80在体内易引发过敏反应，并且会导致血液毒性和体液潴留等副作用，因此临床 使用前患者需进行脱敏处理并且严密观察输液过程。
[0022] 因此将所需载药系统可以采用冻干制剂给药就显得尤为重要。