秋水仙碱的缓释制剂及其使用方法

秋水仙碱的缓释制剂及其使用方法
【专利说明】秋水仙碱的缓释制剂及其使用方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求于2013年4月16日提交的第61/812, 514号美国临时申请和于2013 年11月26日提交的第13194505. 7号EP专利申请的权益，其全部内容通过引用并入本文。
[0003] 发曰月背景
[0004] 秋水仙碱，化学名（-)4-[(73，12&3)-1，2,3，10-四甲氧基-9-氧代-5,6,7,9-四 氢苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺，是在秋水仙、嘉兰和其它植物的提取物中发现的生物 碱。秋水仙碱是微管破坏剂，其用于治疗可以使用抗炎疗法来治疗、缓解或预防的疾病状 ??τ 〇
[0005] 在痛风性关节炎、家族性地中海热（FMF)、白塞氏病的急性发作中，秋水仙碱被公 认为有效疗法。此外，秋水仙碱已被用于治疗多种倾向于纤维化的炎性病症。最近，已经提 出秋水仙碱在心血管疾病的治疗中是有效的。
[0006] 具体地说，在2004欧洲心包疾病管理指南中，提出秋水仙碱作为复发性心包 炎（I类适应症）的首选治疗和急性心包炎（Ila类适应症）的可选治疗（Maisch等人， Guidelines on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases (心包疾病的 诊断和管理指南），Eur Heart J.，2004, 25, 916-928) 〇
[0007] Imazio 等人（Circulation, 2005, 112(13)，2012-2016)在对 120 例患者的前瞻性、 随机性、开放性设计的研究中，显示出秋水仙碱有效于复发性心包炎的治疗和预防，这些患 者具有急性心包炎（特发性心包炎、病毒性心包炎、心包切开术后综合征和结缔组织疾病） 的首次发病，并被随机分配接受阿司匹林的常规治疗或外加秋水仙碱的常规治疗（第一天 1. Omg至2. Omg，之后0. 5mg/天至1. Omg/天，持续3个月）。主要终点为复发率，秋水仙碱 组中在第18个月时，复发率从32. 3%明显降低至10. 7% (p = 0.004)。
[0008] 此外，相同的组显示出，在处理急性心包炎的常规治疗失败后，秋水仙碱是有效的 (Imazio 等人，Arch InternMed, 2005, 165(17)，1987-91)。在前瞻性、随机性、开放性设计 中，具有复发性心包炎的首次发病的84例连续患者被随机分配以接受仅用阿司匹林的常 规治疗或外加秋水仙碱的常规治疗（第一天1. 〇mg-2. Omg，之后0. 5mg/天-1. Omg/天，持续 6个月）。主要终点为复发率，在秋水仙碱组中，复发率显著降低（在第18个月时的精算比 率为24. 0%对使用常规疗法的50. 6% )。
[0009] 还显示出秋水仙碱有效于复发性心包炎的二级预防（Imazio等人，Ann. Intern. Med.，2011，155 (7)，409-14)。也提出秋水仙碱减轻了表现为心包炎的心包切开术后反应 (Imazio 等人，Am. Heart J.，2011，162(3)，527-532 ;Meurin 和 Tabet，Arch. Cardiovasc. Dis.，2011，104(8-9)，425-427)。
[0010] 在163例接受心脏手术的患者中进行的术后第3天开始的与安慰剂相比的秋水仙 碱（1.5mg/天）的初步前瞻性、开放性、随机性试验中，首次测试了秋水仙碱对心包切开术 后综合征（PPS)的治疗（Finkelstein 等人，Herz, 200227, 791-194)。
[0011] 在多中心、双盲、随机性试验中，又展示了秋水仙碱预防PPS的功效，其中在术后 第3天，360例患者（平均年龄65. 7+12. 3岁，男性占66%)(每种治疗方案为180例）被随 机地接受安慰剂或秋水仙碱（对于多70kg的患者，第一天1. Omg给药两次，之后0. 5mg每 天两次的维持剂量，持续1个月，对于70kg或无法忍受最高剂量的患者，使用减半的剂量） (Imazio 等人，European Heart Journal, 2010, 31，2749-2754) 〇
[0012] 在另一个研究中，展示了秋水仙碱对心血管疾病的功效。在这个具有前瞻性、随机 性、观察者盲的终点设计的临床试验中，将532例患有稳定型冠心病并接受了阿司匹林和/ 或氯吡格雷（93%)以及他汀类药物（95%)的患者随机分配，接受秋水仙碱0.5mg/天或 不接受秋水仙碱，并进行3年的中位随访（Nidorf等人，JACC，2013, 61 (4)，404-410)。该研 究显示了，在他汀类药物和其它标准的二级预防治疗之外还给予秋水仙碱0. 5mg/天，有效 预防患有稳定型冠心病的患者的心血管事件。
[0013] 对于痛风的治疗，对于患痛风的成年人，推荐的秋水仙碱（COLCRYS?)剂量为 1. 8mg/天，在1小时内一次或多次给药，在症状首次出现时以1. 2mg的剂量开始治疗，接着 在 1 个小时之后给予 〇· 6mg(Physician，s Desk Reference，第 68 版，（2014))。
[0014] COLCRYS?是速释制剂。与COLCRYS?的给药有关的不良反应包括，但不 限于恶心、呕吐、腹痛、腹泻、脱发、虚弱、神经刺激、重度贫血、白细胞计数低和血小板减少 (Physician's Desk Reference，第 68 版，（2014))。
[0015] 本发明通过提供改良的秋水仙碱制剂解决了这些需求和其它需求，所述改良的秋 水仙碱制剂的特征为活性成分的缓释。本发明另外提供了秋水仙碱或其盐的有效的、每日 一次的剂型，该剂型改善了患者的依从性，而且相比于当前的或更高的日剂量的秋水仙碱 速释制剂，该剂型可减少一些秋水仙碱的副作用。
[0016] 发明简沐
[0017] 根据本文示例性说明的本发明的方面，提供了作为活性成分的秋水仙碱的缓释制 剂，所述制剂包含秋水仙碱或其药物可接受的盐、阻滞剂、和至少一种药物可接受的赋形 剂。
[0018] 根据本文示例性说明的本发明的方面，提供了治疗和/或预防个体的心血管疾病 的方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的秋水仙碱的缓释制剂。
[0019] 根据本文示例性说明的本发明的方面，提供了治疗和/或预防个体的炎性疾病的 方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的秋水仙碱的缓释制剂。
[0020] 根据本文示例性说明的本发明的方面，提供了制备秋水仙碱缓释片剂的方法，其 包括：通过溶解占总组合物的〇. 25重量％ -0. 75重量％的秋水仙碱而形成制粒剂；向步骤 A加入填充剂和粘合剂，并形成湿颗粒；将步骤B的湿颗粒干燥；将来自步骤C的干颗粒与 阻滞剂、填充剂、助流剂和润滑剂混合；并将来自步骤D的最终颗粒压制成片剂。
[0021] 根据本文示例性说明的本发明的方面，提供了成形压制的缓释治疗组合物，其包 含混合至基质内的秋水仙碱和赋形剂，其特征在于当给药时，秋水仙碱具有持久、缓慢且相 对有规律的递增释放，其中所述赋形剂包括羟丙甲纤维素，以及其中赋形剂的总量能在缓 释固体基质中有效粘合秋水仙碱且不小于所述成形压制的组合物的重量的99%。
[0022] 根据本文示例性说明的本发明的方面，提供了成形压制的秋水仙碱缓释片剂，其 通过将足够量的以占总组合物的约〇. 25%至约0. 75%的秋水仙碱与赋形剂进行湿法制 粒来制备，其中所述赋形剂包含以下物质：总组合物的约10%至约80%的乳糖一水合物、 总组合物的约5%至约50%的预胶化淀粉、总组合物的约1%至约30%的羟丙甲纤维素 611^^*8、纯净水（适量）、总组合物的约5%至约40%的1^丨313〇、总组合物的约0.5%至约 5%的滑石、以及总组合物约0. 5 %至约5%的硬脂酸。
[0023] 附图简沐
[0024] 本专利或申请文件含有至少一张以彩色绘制的附图。具有彩色附图的本专利或专 利申请公开的复印件在提出请求和缴纳必要费用后由专利局提供。
[0025] 图1示出了分别含有10%、15%和20%的示例性的阻滞剂的秋水仙碱缓释制剂的 溶出曲线（dissolution profile)。
[0026] 图2示出了含有30%的示例性的阻滞剂和片剂硬度分别为50N和130N的的秋水 仙碱缓释制剂的溶出曲线。
[0027] 图3示出了根据图1和图2的秋水仙碱缓释制剂的溶出曲线。
[0028] 图4示出了含0%的典型阻滞剂的秋水仙碱缓释制剂的溶出曲线。
[0029] 发明详沐
[0030] I.定义
[0031] 就本发明目的而言，术语"秋水仙碱"包括秋水仙碱或其任何药物可接受的盐。
[0032] "药物可接受的"意为通常是安全的、无毒的、既不在生物学上也不在其它方面是 不期望的，并且包括对于兽用和人类药用是可接受的。
[0033] "药物可接受的盐"包括秋水仙碱的衍生物，其中所述秋水仙碱通过制成其酸加 成盐或碱加成盐而被修饰，该药物可接受的盐还指这类化合物和这类盐的包括水合物在内 的药物可接受的溶剂化物和共晶。药物可接受的盐的实例包括但不限于：例如碱性基团如 胺的无机酸加成盐或有机酸加成盐；酸性基团的碱加成盐或有机加成盐；等等，以及包含 一种或多种上述盐的组合。药物可接受的盐包括秋水仙碱的无毒盐和季铵盐。例如，无毒 的酸加成盐包括来源于无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；其 它可接受的无机盐包括金属盐，如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等，以及包 含一种或多种上述盐的组合。药物可接受的有机盐包括由有机酸制备的盐，所述有机酸如 乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来 酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸（mesylic acid)、乙磺酸（esylic acid)、苯磺酸（besylic acid)、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷 磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、H00C -（CH2)n - C00H(其中η为0-4)等；有机胺盐， 如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、Ν，Ν'-二苄基乙二 胺盐等；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；以及包含一种或多种上述盐的 组合；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、 Ν，Ν' -二苄基乙二胺盐等；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；以及包含一种 或多种上述盐的组合；本文涉及秋水仙碱的这些衍生物的所有形式，包括所有的晶体形式、 无定形形式、多晶型物形式。具体的秋水仙碱盐包括秋水仙碱盐酸盐、秋水仙碱二盐酸盐、 以及它们的共晶、水合物或溶剂化物。
[0034] "药代动力学参数"描述了活性剂（或该活性剂的代谢物或替代标记物）随时间的 体内特征，如血浆浓度（C)、Cmax、Cn、C24、Tmax和AUC。"Cmax"是活性剂在最大浓度点或 峰值浓度点处测量的血浆浓度。"Cmin"是活性剂在最小浓度点处测量的血浆浓度。"Cn" 是活性剂在给药后的约η小时时测量的血浆浓度。"C24"是活性剂在给药后的约24小时时 测量的血浆浓度。术语"Tmax"是指在活性剂的给药之后，测量的活性剂的血浆浓度为最高 时的时间。"AUC"是从一个时间点到另一时间点的测量的活性剂的血浆浓度对时间的曲线 图下面积。例如，AUCO-t是从时间0至时间t的血浆浓度对时间的曲线下面积，其中t可 以是对于单个制剂而言具有可测量的血浆浓度的最后时间点。AUC0- 〇〇或AUC0-INF是所 计算的从时间〇至时间无穷大的血浆浓度对时间的曲线下面积。在稳态研究中，AUC0- τ 是在整个给药间隔期间（即，从时间0至时间τ (tau)，其中tau是给药间隔的时长）血浆 浓度的曲线下面积。其它的药代动力学参数是参数Ke或Kel，其为从血浆浓度对时间曲线 的半对数图中所计算的末端消除速率常数；tl/2末端消除半衰期，按0. 693/Kel计算；CL/F 表示给药后的表观总体清除率，根据总剂量/总AUC 十算；以及/F表示给药后表观 分布总容积，按总剂量八总AUC m XKel)计算。
[0035] "效能"意为向患者给药的活性剂在患者中产生治疗效果的能力。
[0036] "生物利用度"意为活性剂被吸收至生命体系内或在生理学活性部位变得可利用 的程度和速率。对于旨在吸收至血流内的活性剂，给定制剂的生物利用度数据可以提供被 吸收至体循环内的给药剂量的相对部分的评估。"生物利用度"可以由一种或多种药代动力 学参数表征。
[0037] "剂型"意为活性剂的给药单位。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液 体剂、乳剂、乳膏、软膏剂、栓剂、可吸入形式、经皮形式等。
[0038] "速释制剂"是指在小于或等于约30分钟内释放大于或等于约80%的药剂 (pharmaceutical agent)的制剂。
[0039] 对于本申请的目的，强化剂（"增强剂（enhancer) "）被定义为改善制剂的治疗潜 力的任何非药物活性的成分。
[0040] "缓释"在本文中被定义为药剂经延长的时间段以连续方式的释放。
[0041] 通过"延长的时间段"，其意为大于约1小时、大于约4小时、大于约8小时、大于约 12小时、大于约16小时、或高至大于约24小时的连续的时间段。
[0042] 如本文所使用，除非另外说明，药物的"释放的速率"、"释放速率"、或"溶出速率" 是指每单位时间从剂型释放的药物的量，例如，每小时释放药物的毫克数（mg/hr)或每小 时释放的总药物剂量的百分比。剂型的药物释放速率通常按药物的体外释放速率测量，即， 在适当的条件下和适合的流体中测量的每单位时间从该剂型释放的药物量。通过将待测试 的剂型置于适当的溶出池 （dissolution bath)中的介质中来测定本文中涉及的释放速率。 将在预定间隔收集的介质的等分试样注射到装备有适当检测器的色谱系统中，以量化在测 试间隔期间释放的药物的量。
[0043] 副作用在本文中被定义为药物的次级且通常不利的作用。
[0044] 术语如"治疗（treating) " 或"治疗（treatment) " 或"以治疗（to treat) " 或"缓 解（alleviating)"或"以缓解（to alleviate)"是指以下两个方面：1)治愈、减缓、减轻经 诊断的病理状态或病症的症状以及逆转和/或停止其发展的治疗措施，2)预防和/或减缓 靶向的病理状态或病症的发展的预防措施或防止措施。因此那些需要治疗的个体包括已经 患有该病症的个体；易于患有该病症的个体；以及待预防该病症的个体。不论是可检测的 还是不可检测的，有益的或期望的临床结果包括但不限于：症状的缓解、疾病程度的减轻、 疾病的状态的稳定（即，没有恶化）、疾病发展的延迟或减慢、该疾病状态的改善或缓和、以 及缓解（不论是局部或整体）。"治疗"还可以意味着与如果不接受治疗的预期的生存期相 比，延长生存期。那些需要治疗的个体包括已患有疾病状态或病症的那些个体以及易患有 该疾病状态或病症的那些个体、或者待要预防该疾病状态或病症的那些个体。
[0045] "个体（subject) "、"个体（individual) "、"动物"、"患者"或"哺乳动物"意为需要 诊断、预后、或治疗的任何个体，特别是哺乳类动物个体。哺乳类动物个体包括人、家畜、农 畜、以及动物园动物、体育动物、或宠物动物，如狗、猫、豚鼠、家兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛、 熊等。术语"真核细胞"、"动物"、"哺乳动物"等的含义为本领域所熟知的并且可以例如从 Wehner und Gehring(1995;Thieme Verlag)中推导。在本发明的上下文中，还可以设想的 是，对在经济上、农艺学上、科学上重要的动物进行治疗。科学上重要的生物包括，但不限 于：小鼠、大鼠和家兔。农艺学上重要的动物的非限制性实例为羊、牛和猪，同时，例如，猫和 狗可以被认为是经济上重要的动物。在一个实施方案中，所述个体/患者是哺乳动物；在另 一个实施方案中，所述个体/患者是人或非人的哺乳动物（如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、家兔、 狗、猫、马、猴、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、羊、牛、或猪）；最优选地，个体 /患者是人。
[0046] II.秋水仙碱
[0047] 下文中，将详细描述本发明所用的秋水仙碱。秋水仙碱（ChemID 2012)的化学结 构如下：
[0049] 秋水仙碱的化学名为：N[5, 6, 7, 9-四氢-1，2, 3, 10-四甲氧基-9-氧代苯并[a]庚 搭烯-7-基]，（S) -乙酰胺；分子式：C22H25N06;CAS 号：64-86-8。
[0050] 在人类医学中，秋水仙碱是历史悠久的抗炎药，用于炎性疾病的对症治疗，对痛风 最为显著。秋水仙喊是可以从两种百合科植物 秋水仙和菊兰中提取的天然广物。秋水 仙碱是三环生物碱并且具有399. 437的分子量。活性成分秋水仙碱以及其片剂被列入多个 国家和国际药典中，例如美国药典（USP)。
[0051] 大约公元前1500年，在埃及已首次描述了秋水仙碱的植物源在治疗风湿病和肿 胀中的积极效果。大约1500年前首次描述了秋水仙碱在痛风中的应用（Graham和Roberts， 1953，Ann Rheum Dis 12(1) :16-9)。如今，在多种炎性疾病中确认了秋水仙碱的治疗价值， 并在急性痛风发作和家族性地中海热（FMF)的预防和治疗中的治疗价值已被FDA认可。其 它重要的已确认的（尽管是药品说明书之外的）用途为白塞氏病和复发性心包炎。在所有 已知的适应症中，秋水仙碱通常以0. 5-0. 6mg/片的强度以固体片剂的形式口服给药（例 如，分别在欧洲和美国）。尽管已知药物优选地累积于白细胞中，尤其是对其治疗作用重要 的嗜中性粒细胞中，但是不能完全理解秋水仙碱在多种病症中的药物治疗学作用机制。秋 水仙碱与3种特定蛋白一一微管蛋白、细胞色素 P450 3A4(CYP3A4)以及P-糖蛋白的主要 相互作用调节其药代动力学。假设该药物的大部分治疗作用与它结合β-微管蛋白的能 力有关，由此抑制微管的自组装和聚合。微管蛋白的可用性对于一些细胞功能如有丝分裂 是必不可少的。因此，秋水仙碱有效地发挥"有丝分裂抑制剂"或纺锤体抑制剂的功能。通 过抑制微管自我组装，秋水仙碱干扰了许多参与免疫反应的细胞功能，如调节趋化因子和 前列腺素类的产生以及抑制嗜中性粒细胞和内皮细胞粘附分子。最后它降低了嗜中性粒细 胞脱粒、趋药性和吞噬作用，因此降低了炎症的发起和扩大。秋水仙碱还抑制尿酸结晶沉 积（对痛风的发生重要的过程），其由组织中的低pH来增强，可能通过在白细胞中抑制葡 萄糖的氧化和随后的乳酸还原（Imazio，Brucato等人，2009，Eur Heart J, 30(5) :532-9 ; Cocco,Chu 等人，2010, Eur J Intern Med, 21 (6) :503-8 ;Stanton，Ge