碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体一种涉及碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在 制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI)是一种严重的神经系统创伤，通常可导致严 重的神经功能障碍和残疾，不仅影响患者个人生理及心理，而且对家庭及社会造成沉重的 负担。世界上脊髓损伤瘫痪病人有上千万，我国亦逾百万，据统计美国每年新增1万多伤病 员，我国仅北京地区脊髓损伤发生率约800人/年，已成为高发伤病之一。
[0003] 脊髓损伤可以分为原发性损伤和继发性损伤。脊髓损伤发生后，其损伤临近部位 的组织受损破坏，发生出血、坏死，为原发性损伤；随后损伤区及临近部分发生缺血、再灌注 损伤，脂质过氧化产生氧自由基损害，细胞内钙离子超载，炎症介质产生，兴奋性神经递质 损害，细胞凋亡等一系列病理生理过程，称为继发性损伤。继发性损伤是一种细胞和分子水 平主动调节的过程，具有可逆性。继发性损伤可加重原发性损伤，造成脊髓功能障碍，致使 机体全瘫或部分瘫痪。如果能阻断此连锁反应中的某一环节，则可能明显减轻继发性损伤， 促进脊髓功能的恢复。对原发性脊髓损伤的主要依靠外科手术，而对继发性损伤进行药物 控制治疗。
[0004] 目前对于脊髓损伤治疗，在临床尚无特殊用药，治疗不是很理想。损伤早期多用糖 皮质激素（地塞米松、甲基强的松龙等）来减轻炎症反应。甲基强的松龙是目前应用最为 广泛且公认最有效的治疗脊髓损伤的药物。大剂量应用甲基强的松龙可通过多种机制阻止 脊髓损伤继发性损伤的发生，但是其在临床应用中会导致病人出现过敏、休克，导致或加重 溃疡、糖尿病等相关并发症，为治疗脊髓损伤增加了一定的风险，也引起了临床医生的担忧 和警惕。故研发一种副作用少且有疗效的脊髓损伤治疗药物已经成为目前研究的热点和难 点。
[0005] 喊性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF)是 18KD 的 阴离子多肽，具有广泛生物学活性，它广发存在于全身组织中，但以神经系统最为明显，它 能促进神经元的存活和突起生长，是神经胶质细胞、毛细血管内皮细胞的促有丝分裂原，并 能拮抗兴奋性氨基酸等对神经元的毒性作用而起到保护神经元的作用，且对神经外胚层和 中胚层的多种细胞具有促增殖和分化的作用。虽然bFGF能促进神经元存活与生长，但是其 效用与剂量有关，大剂量bFGF带来更好疗效的同时会伴随着明显的毒副作用，如注射部位 出现红肿，约3cm X 4cm，全身痒，四肢散在红斑。
【发明内容】
[0006] 鉴于大剂量碱性成纤维细胞生长因子存在的毒副作用，本发明人通过将碱性成纤 维细胞生长因子与另一活性成分制备成药物组合物，在增强药效的同时降低了碱性成纤维 细胞生长因子的用量，进而降低了后者的毒副作用。因此，本发明的目的在于提供了一种毒 副作用低、疗效更为显著的碱性成纤维细胞生长因子药物组合物。
[0007] 为了实现本发明的目的，发明人在筛选药用辅料的试验中意外地发 现，在药物组合物处方中加入低剂量的N-甲基丙氨酸（又名2-甲基丙氨酸， 2-Amino_2-methylpropionic acid)，不仅可以提高药物组合物的稳定性，而且可以增强药 物的神经功能修复功效。具体地，本发明的目的是这样实现的：
[0008] -种含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，该药物组合物中每一单位制剂 含有碱性成纤维细胞生长因子〇. 1-2万U，以及N-甲基丙氨酸l-20mg。
[0009] 进一步优选地，如上所述含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其中每一 单位制剂含有碱性成纤维细胞生长因子〇. 2-1万U，以及N-甲基丙氨酸2-10mg。
[0010] 再进一步优选地，如上所述含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其中每 一单位制剂含有碱性成纤维细胞生长因子0. 4万U，以及N-甲基丙氨酸2-3mg。
[0011] 再进一步优选地，如上所述的碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其中碱性 成纤维细胞生长因子以U计，N-甲基丙氨酸以mg计，碱性成纤维细胞生长因子与N-甲基 丙氨酸的用量比为1800:1。
[0012] 另外，本发明所述含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其通过添加其他 药剂学上可接受的辅料后被制备成为粉针剂、水剂、脂质体。
[0013] 本发明人采用Allen' s打击法制备大鼠脊髓损伤模型，动物试验研究结果显示， 脊髓损伤模型对照组、bFGF组、Μ组和MA+bFGF组联合治疗组大鼠在术后双后肢肌力基本 完全丧失，并且出现尿潴留和脊髓休克症状。术后第3天开始，联合治疗组和bFGF治疗组 大鼠的上述两项评分开始高于损伤对照组，差异有统计学意义（P < 0. 01、P < 0. 05)。通 过各组不同时间点评分结果的比较来看，N-甲基丙氨酸可以协同碱性成纤维细胞生长因子 对脊髓损伤大鼠具有促进脊髓损伤恢复的作用，二者联用具有保护神经功能和促进神经功 能恢复的协同作用。
[0014] 基于上述研究成果，本发明第二个目的还提供了一种制药用途，即：由碱性成纤维 细胞生长因子与N-甲基丙氨酸组成的组合物在制备保护神经功能或/和促进神经功能恢 复的药物中的应用。或者，由碱性成纤维细胞生长因子与N-甲基丙氨酸组成的组合物在制 备治疗脊髓损伤的药物中的应用。
[0015] 与现有技术相比，本发明将碱性成纤维细胞生长因子与低剂量的N-甲基丙氨酸 制备成药物组合物，具有更为高效的保护神经功能、促进神经功能恢复的作用，适用于治疗 继发性脊髓损伤。另外，由于本发明降低了碱性成纤维细胞生长因子的用量，因此减轻了药 物的毒副作用，同时降低了生产成本。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本 领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行 修改或替换，但这些修改或替换