一种阿立哌唑分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种精神神经领域的分散片及其制备方法，具体地涉及一种阿立哌唑 分散片及制备方法，属医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 近年来，精神障碍是一类严重威胁人民健康的疾病，全球约有4. 5亿人患有神经 精神疾病，约占疾病负担的11%，近期流行病学研究显示，我国各类精神障碍患者人数已超 过1亿，其中重性精神障碍患者达到1600万，精神卫生已成为重大的公共卫生问题和突出 的社会问题。与此同时，儿童和青少年精神问题也日益突出，据世界卫生组织统计，2020 年以前，全球儿童精神障碍会增长50%。我国是人口大国，儿童和少年有4. 2亿，占世界儿童 少年总数的1/5,近五年资料显示，我国儿童精神健康问题检出率高达13. 97%- 19. 5%，其 中多数表现为儿童精神分裂症。儿童青精神分裂症一般起病于18岁以前，起病严重、慢性、 复发率高，对儿童本人及家庭造成严重的影响。杨家义等对121例儿童精神障碍分析也发 现，儿童精神疾病诊断分布中儿童精神分裂症人数（为30. 58%)最多，儿童精神分裂症不容 忽视。但是我国儿童精神卫生专业起步较晚，基础薄弱，专业机构少，人员紧缺，其中仅15% 患儿得到合适治疗，其余患儿中绝大多数因未获治疗，以致疾病迀延至成年或终身，不仅自 身感到痛苦，同时在学习和事业上也会遭到挫折，对家庭、社会、国家更是沉重的负担。因此 开发安全有效的抗儿童精神分裂的新药物和新制剂对我国乃至世界儿童精神分裂的治疗 具有重要意义。
[0003] 阿立哌唑（Aripiprazole)是一种多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂，同时 也是5-HT2A受体的拮抗剂，2002年被美国FDA批准上市，2007年被FDA批准增加"儿童 精神分裂症（13-17岁）、双相障碍I型（10-17岁）"的适应症，2009年FDA批准追加"孤独症 伴随易激惹症状（6-17岁）的适应症"。有研究结果显示，阿立哌唑在临床应用中较其它非 典型抗精神病药物具有一些潜在优越性：1)不再需要在治疗中进行心电图检测，因为多项 研究均显示阿立哌唑对于心脏传导没有影响，即使在过量用药的情况下也如此；2)阿立哌 唑的半衰期较长，便于每日1次给药，患者用药顺应性好；3)阿立哌唑能够降低血泌乳素水 平，避免患者产生高泌乳素血症；4)在儿童患者的治疗中，研究显示阿立哌唑对于一些代 谢参数比如体重、空腹血糖和血脂的影响要低于其他一些已上市的非典型抗精神病药物。 因此，在疗效、安全性和患者用药顺应性方面，阿立哌唑是目前最理想的抗儿童精神分裂非 典型抗精神病药。此外，依据艾美仕市场研究公司最新的数据，2013年07月至2014年06 月期间，在美国处方药销售额排行榜中，阿立哌唑高居榜首。因此，开发阿立哌唑的新制剂 具有显著的临床优势和广阔的市场前景。
[0004] 目前国内已获批的阿立哌唑剂型有片剂、口腔崩解片、口服溶液、长效注射等。静 脉注射给药对于患者来说极不方便，依从性较差；片剂患者服用时必须用水送服，不适合老 年人、儿童、精神病人等患者服用；口腔崩解片崩解迅速，对口感要求高，由此带来的研发难 度和对辅料要求高的弊端；长效注射剂开发难度非常大，保存条件苛刻，价格昂贵，对于大 部分精神病患者，难以接受长期治疗。因此开发一种制备工艺简单，成本较低，且适合精神 病人及老年人、儿童服用的制剂室非常必要的。
[0005] 本发明的另一特点为增加了单独为儿童开发的2mg规格的用药。众所周知，儿童 患病人群已经成为全社会所重点关注的一类特殊人群，儿童不是缩小的成人，作为特殊的 用药群体，他们有自己独特的生理特点。专为患病儿童开发某种剂型以及规格是非常必要 的。本发明的阿立哌唑分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服，且本 品口感良好，掩盖了药物的不良气味和苦味，提高了患者的长期服药顺应性，尤其适用于老 年人及其他吞咽困难的患者。此外，分散片在药物到达胃肠道之前已经分散成细小的颗粒， 在胃肠道中分散更均匀，分散面积大，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的 局部刺激性，不良反应降低。另分散面积大使药物能迅速溶出，快速吸收，起效快。可见精 神分裂类药物的分散片相较其他剂型更具有优势。
[0006] 专利文献CN1791287A公开了一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物，该 文献公开了组合物中活性成分的晶型，并限制了活性成分的粒径，但未说明控制粒径的方 式，且由该专利文献公开的组合物只能制备成片剂和胶囊剂，病人服药顺应性差。专利文献 CN 102106826 A公开了一种阿立哌唑固体制剂及其制备方法，该方法为将阿立哌唑溶于含 酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，之后，将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行 湿法制粒，该制备方式需要加入酸化剂，且主药溶解后加入降低了药物的稳定性。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于针对【背景技术】提到的问题，提供一种能改进现有技术的缺陷的 精神神经领域药物的分散片剂型及其制备方法，特别是一种阿立哌唑分散片及其制备方 法。
[0008] 实现上述目的的本发明的技术方案如下： 一种阿立哌唑分散片，其特征在于所述的阿立哌唑分散片由以下成分组成：1-20%的 阿立哌唑，5-30%的崩解剂、10-80%的填充剂、1-10%的矫味剂、0. 05-2%的润滑剂。
[0009] 上述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的阿立哌唑原料需要进行粉碎处理，控 制粒径 D90 < 100um。
[0010] 由上所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的矫味剂为安赛蜜、阿斯巴甜、水果 香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或多种。
[0011] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的填充剂为甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶 纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。
[0012] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联 聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或 多种。
[0013] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化 硅、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
[0014] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的矫味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、水果香 精，优选安赛蜜、阿斯巴甜。
[0015] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的填充剂选自甘露醇、木糖醇、乳糖和微 晶纤维素，优选甘露醇、木糖醇和微晶纤维素中的一 种或多种。
[0016] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和交 联聚维酮。
[0017] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅。
[0018] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于其是由以下重量百分比的成分组成：4-15% 的阿立哌唑、8-20%的崩解剂、40-80%的填充剂、1-5%的矫味剂、0. 05-2%的润滑剂。
[0019] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于阿立哌唑原料需要经过粉碎处理，粒径控制 在D90为20um以下，优选D90 < 15um。
[0020] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于阿立哌唑原料需要和可溶性填充剂以一定比 例进行共粉碎处理，原料粒径控制在D90为20um以下，优选D90 < 15um〇
[0021 ] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于，所述的阿立哌唑分片由以下步骤制备而 成： (1) 将阿立哌唑原料与可溶性辅料以一定比例进行粉碎处理； (2) 将粉碎后的原料与填充剂、崩解剂、矫味剂等混合均匀； (3) 向上述混合物中加入润滑剂，混匀后压片，片重100-150mg，硬度25-40N。
[0022] 所述的阿立哌唑分散片可以用于（1) I型双相情感障碍相关躁狂和混合发作的急 性治疗；（2)抑郁症的辅助治疗；（3)烦躁伴有孤独症； (4) 秽语症的治疗。属于精神神经领域。
【具体实施方式】
[0023] 下面用实施例来进一步说明本发明，进一步了解一种阿立哌唑分散片及其制备方 法，但本发明不受其限制。
[0024] 以下各实施例和对比实施例压制的片剂，如未另外说明，均用同一型号的压片机 进行压制，并均将硬度控制在30-40N的范围内。
[0025] 实施例1阿立哌唑分散片（2mg)的制备 制备工艺：
(1) 将阿立哌唑原料与甘露醇以1:3粉碎过100目筛，控制粒径D90 < 15um ; (2) 将粉碎后的原料与处方量的甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素 钠、安赛蜜等量递加混匀； (3) 向上述混合物中加入二氧化硅和硬脂酸镁，混匀后压片，片重50mg，硬度20-40N