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【专利说明】鼻腔给药 技术领域
[0001] 本发明在一个实施例中涉及鼻部施用物质，特别是药物，并且特别是需要起效迅 速的物质，如在疼痛治疗中，包括头痛，例如，丛集性头痛和偏头痛，以及神经性疼痛。本 发明在另一个实施例中涉及鼻部递送二氧化碳气体或鼻部pH调节作为补充的临床治疗手 段，例如用于治疗疼痛。
【发明内容】
[0002] 参照图1(a)，鼻气道1包括由鼻中隔分开的两个鼻腔，其中气道1包括：多个窦 口，比如鼻旁窦口 3和咽鼓管口 5,以及嗅觉细胞，并且气道被鼻粘膜覆盖。鼻气道1与鼻咽 7、口腔9和下气道11连通，并且鼻气道1通过口咽软腭13的打开和闭合与鼻咽7的前部 和口腔9选择性地连通。软腭13,通常被称为柔软的上颚，以实线示出处于闭合位置，通过 在口腔中9提供一定的正压力而实现，比如通过口腔9呼气而实现，并以虚线示出处于打开 位置。
[0003] 本发明人已经意想不到地证实了，通过将物质和至少一种气体递送至气道的后部 区域，与例如等效的液体物质的常规递送相比较，可以实现快速的全身性吸收和快速的反 应率。
[0004] 鼻气道的后部区域是在鼻阀NV的后部的区域，如图1(b)示出。鼻阀包括含有下 鼻甲勃起组织和室间隔勃起组织的前骨空腔，两种组织分别由柔性翼组织和刚性软骨隔支 撑（Cole,P(TheRespiratoryRoleoftheUpperAirways,aselectiveclinicaland pathophysiologicalreview. 1993,Mosby-YearBookInc.ISBN1. 55664-390-X))。这些组 成部分结合以形成一个伸展数毫米的动态瓣区，该动态瓣区调节鼻气流，并通过软骨和骨 稳定，由随意肌调节并由勃起组织控制。鼻阀的内腔是鼻气道的后部和前部区域之间最窄 横截面面积的部分，并且背部比侧部更长和更窄得多，而且此内腔限定了延伸到骨空腔梨 状区域的三角形入口。鼻阀在其前部由变移上皮覆盖，在呼吸道上皮后部具有逐步过渡。鼻 阀和前庭前部大致限定了鼻子的前三分之一。
[0005] 鼻气道的后部区域是覆盖有呼吸道上皮和嗅觉上皮的区域，呼吸道上皮是有纤毛 的，嗅觉上皮包括从嗅球向下延伸穿过筛板CP的神经，而鼻气道的前部区域是覆盖有鳞状 上皮和变移上皮的区域，鳞状上皮是没有纤毛的。嗅觉上皮同时延伸在鼻气道的侧边和内 侦牝并且通常向下延伸约1. 5至2. 5厘米。
[0006] 上后部区域是下鼻道頂以上的区域，如图1(b)所示，并且围绕中鼻甲、漏斗部中 的窦口（至上颂窦、额窦和筛窦的窦口）、嗅觉区域以及三叉神经的上分支，并且是包括流 至脑周围的脑静脉窦的静脉的区域。
[0007] 如图1(b)所示，鼻气道的后部区域是位于对应于前鼻棘AnS和后鼻棘PnS之间 的四分之一距离的一个位置上的一个虚垂直平面VERT1的后部的鼻区，前鼻棘是上颂骨间 缝的前端处的尖突，后鼻棘是硬腭的鼻嵴的尖锐后端并且表示鼻子和鼻咽之间的过渡，其 对应于前鼻棘AnS后部约13毫米和约14毫米之间的距离（Rosenberger，H(Growthand DevelopmentoftheNaso-RespiratoryAreainChildhood，PhDThesis,Laboratory ofAnatomy,SchoolofMedicine,WesternreserveUniversity,Presentedtothe AnnualMeetingoftheAmericanLaryngological,RhinologicalandOtoloical Society，Charleston，SouthCarolina，USA，1934)限定了前鼻棘AnS和后鼻棘PnS之间的 距离，在十八岁的男孩中为56毫米，在十八岁的女孩中为53. 3毫米）。又如图1(b)所示， 后鼻区域在后部以一个延伸穿过后鼻棘PnS的虚垂直平面VERT2为界。
[0008] 如图1(b)进一步所示，鼻气道的上部区域是鼻气道的上段，以筛板CP和水平面 H0RIZ为界，水平面H0RIZ位于对应于鼻气道的鼻底NF和筛板CP之间距离的三分之一的位 置处，其对应于在鼻底NF上方通常约13毫米和约19毫米之间的高度（Zacharek，MAet al(SagittalandCoronalDimensionsoftheEthmoidRoof:ARadioanatomicStudy,Am JRhinol2005,Vol19,pages348to352)限定了鼻底NF至筛板CP的距离为 46+/-4 晕 米）。上后部区域从而可包括以上述定义的垂直平面和水平面VERTUH0RIZ为界的上后部 区域。
[0009] 气体疗法用于治疗头痛、过敏、哮喘等疾病，以及相关的生理机能在下列参考文献 中描述，包括：Casale等人，JAllergyClinImmunol121 (1) : 105-109 (2008)，Vause等人， Headache47:1385-1397 (2007)，Tzabazis等人，LifeScience87:36-41 (2010)，和Casale 等人，AnnAllergyAsthmaImmunol107:364-370(2011)。
[0010]W0-A-2001/064280公开了以气体形式和以二氧化碳溶液（如碳酸水）形式的二氧 化碳经皮和经粘膜应用的方法和装置，用于减轻疼痛，包括肌肉骨骼疾病、神经痛、鼻炎和 其他疾病。
[0011]US-A-201/0046546公开了用于治疗与常见的疾病，如头痛、鼻炎、哮喘、癫痫、神经 障碍等相关的症状的装置、方法和套件。
[0012] 本发明人已经认识到，治疗物质与pH值、压力和/或N0(-氧化氮）浓度的控制 相结合的给药，如通过经鼻气道递送气体的方式，可以提供一种改进的临床治疗，尤其具有 令人意想不到的治疗物质快速起效的作用。
[0013] 在一个方面，本发明提供一种施用物质至治疗对象的方法，包括以下步骤：将物质 递送到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之前、 期间或之后调节粘膜的pH值，从而使物质的摄取速率增加。
[0014] 在一个实施例中，粘膜进一步由蝶腭神经节支配。
[0015] 在一个实施例中，该物质是通过适配于鼻孔的鼻件递送的，可选地与一个鼻孔流 体密封。
[0016] 在一个实施例中，该物质是通过单个鼻孔递送至粘膜一个三叉神经。
[0017] 在一个实施例中，该物质通过每个鼻孔相继递送到每个三叉神经处的粘膜。
[0018] 在一个实施例中，pH值通过递送至少一种气体调节。
[0019] 在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓 度的所述至少一种气体。
[0020] 在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
[0021] 在一个实施例中，pH值的调节介导三叉神经的VI分支的活性。
[0022] 在一个实施例中，pH值的调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进 行，由此三叉神经易感于pH值的调节并且物质的摄取增加。
[0023] 在一个实施例中，pH值在pH调节步骤中被降低。
[0024] 在一个实施例中，该方法进一步包括以下步骤：在递送物质之前、期间或之后调节 鼻腔中的压力，从而使物质的摄取速率增加。
[0025] 在一个实施例中，压力为至少约3千帕，可选地从约3至约7千帕。
[0026] 在一个实施例中，压力通过递送至少一种气体调节。
[0027] 在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓 度的所述至少一种气体。
[0028] 在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
[0029] 在一个实施例，压力的调节介导三叉神经的VI分支的活性。
[0030] 在一个实施例中，压力的调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进 行，由此三叉神经易感于压力的调节并且物质的摄取增加。
[0031] 在一个实施例中，压力在压力调节步骤中增加。
[0032] 在一个实施例中，该方法进一步包括以下步骤：在递送物质之前、期间或之后调节 鼻腔中的N0浓度，从而使物质的摄取速率增加。
[0033] 在一个实施例中，N0浓度通过递送至少一种气体调节。
[0034] 在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓 度的所述至少一种气体。
[0035] 在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
[0036] 在一个实施例中，N0浓度的调节介导在三叉神经的VI分支的活性。
[0037] 在一个实施例中，N0浓度在N0浓度调节步骤中减少。
[0038] 在一个实施例中，该物质是不通过血脑屏障的物质。
[0039] 在一个实施例中，该物质是曲坦。在一个实施例中，该物质是舒马曲坦。
[0040] 在一个实施例中，该方法用于治疗神经病性或CNS病症。
[0041] 在一个实施例中，该方法用于治疗头痛，包括丛集性头痛和偏头痛。
[0042] 在一个实施例中，该方法进一步包括以下步骤：在递送物质和/或至少一种气体 的期间闭合治疗对象的口咽软腭。
[0043] 在一个实施例中，该方法进一步包括以下步骤：治疗对象通过衔嘴呼气引以起治 疗对象的口咽软腭的闭合。
[0044] 在一个实施例中，衔嘴与鼻件流体连接，由此从呼气中呼出的空气通过鼻件被递 送。
[0045] 在另一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步骤：递 送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之 前、期间或之后调节鼻腔的压力，从而使物质的摄取速率增加。
[0046] 在一个实施例中，粘膜进一步由蝶腭神经节支配。
[0047] 在一个实施例中，该物质通过适配于鼻孔的鼻件被递送，可选地与一个鼻孔流体 密封。
[0048] 在一个实施例中，该物质通过单个鼻孔递送至粘膜一个三叉神经。
[0049] 在一个实施例中，该物质通过每个鼻孔相继递送到在每个三叉神经处的粘膜。
[0050] 在一个实施例中，压力通过递送至少一种气体调节。
[0051] 在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓 度的所述至少一种气体。
[0052] 在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
[0053] 在一个实施例中，压力的调节介导在三叉神经的VI分支的活性。
[0054] 在一个实施例中，压力的调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进 行，由此三叉神经易感于压力值的调节并且物质的摄取增加。
[0055] 在一个实施例中，压力为至少约3千帕，可选地从约3千帕至约7千帕。
[0056] 在一个实施例中，压力在压力调节步骤中增加。
[0057] 在一个实施例中，该方法进一步包括以下步骤：在递送物质之前、期间或之后调节 鼻腔中的N0浓度，从而使物质的摄取速率增加。
[0058] 在一个实施例中，N0浓度通过递送至少一种气体调节。
[0059] 在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓 度的所述至少一种气体。
[0060] 在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
[0061] 在一个实施例中，N0浓度的调节介导在三叉神经的VI分支的活性。
[0062] 在一个实施例中，N0浓度在N0浓度调节步骤中减少。
[0063] 在一个实施例中，该物质是不通过血脑屏障的物质。
[0064] 在一个实施例中的物质是曲坦。在一个实施例中，该物质是舒马曲坦。
[0065] 在一个实施例中，该方法被用于治疗神经病性或CNS病症。
[0066] 在一个实施例中，该方法被用于治疗头痛，包括丛集性头痛和偏头痛。
[0067] 在一个实施例中，该方法进一步包括以下步骤：在递送该物质和/或至少一种气 体期间闭合治疗对象的口咽软腭。
[0068] 在一个实施例中，该方法进一步包括以下步骤：治疗对象通过衔嘴呼气以引起治 疗对象的口咽软腭的闭合。
[0069] 在一个实施例中，衔嘴与鼻件流体连接，由此从呼气呼出的空气通过鼻件递送。
[0070] 在另一方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步骤：递送 物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之前、 期间或之后调节鼻腔中的N0浓度，从而使物质的摄取速率增加。
[0071] 在一个实施例中，粘膜进一步由蝶腭神经节支配。
[0072] 在一个实施例中，该物质通过适配于一个鼻孔的鼻件递送，可选地与一个鼻孔流 体密封。
[0073] 在一个实施例中，该物质通过单个鼻孔递送至粘膜一个三叉神经。
[0074] 在一个实施例中，该物质通过每个鼻孔相继递送到每个三叉神经处的粘膜。
[0075] 在一个实施例中，N0浓度通过递送至少一种气体调节。
[0076] 在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓 度的所述至少一种气体。
[0077] 在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
[0078] 在一个实施例中，N0浓度的调节介导在三叉神经的VI分支的活性。
[0079] 在一个实施例中，NO浓度在NO浓度调节步骤中减少。
[0080] 在一个实施例中，该方法进一步包括步骤：在递送物质之前、期间或之后调节粘膜 的pH值，从而使物质的摄取速率增加。
[0081] 在一个实施例中，pH值通过递送至少一种气体调节。
[0082] 在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓 度的所述至少一种气体。
[0083] 在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
[0084] 在一个实施例中，调节在介导三叉神经的VI分支活性。
[0085] 在一个实施例中，pH值调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进行， 由此三叉神经易感于pH值的调节并且物质的摄取增加。
[0086] 在一个实施例中，pH值在pH调节步骤中降低。
[0087] 在一个实施例中，该方法进一步包括以下步骤：在递送物质之前、期间或之后调节 鼻腔中的压力，从而使物质的摄取速率增加。
[0088]在一个实施例中，压力为至少约3千帕，可选地从约3千帕至约7千帕。
[0089] 在一个实施例中，压力通过递送至少一种气体调节。
[0090] 在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓 度的所述至少一种气体。
[0091] 在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
[0092] 在一个实施例中，压力调节介导在三叉神经的VI分支的活性。
[0093] 在一个实施例中，压力调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进行， 由此三叉神经易感于压力调节并且物质的摄取增加。
[0094] 在一个实施例中，压力在压力调节步骤中增加。
[0095] 在一个实施例中，该物质是不通过血脑屏障的物质。
[0096] 在一个实施例中，该物质是曲坦。在一个实施例中，该物质是舒马曲坦。
[0097] 在一个实施例中，该方法被用于治疗神经病性或CNS病症，在一个实施例中被用 于治疗头痛，包括丛集性头痛和偏头痛。
[0098] 在一个实施例中，该方法进一步包括步骤：在递送该物质和/或至少一种气体期 间闭合治疗对象的口咽软腭。
[0099] 在一个实施例中，该方法进一步包括以下步骤：治疗对象通过衔嘴呼气以引起治 疗对象的口咽软腭的闭合。
[0100] 在一个实施例中，衔嘴与鼻件流体连接，由此从呼气呼出的空气通过鼻件被递送。
[0101] 在又进一步方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步骤： 递送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质 之前、期间或之后调节粘膜的pH值；以及在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的压力， 从而使物质的摄取速率增加。
[0102] 在又一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步骤：递 送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之 前、期间或之后调节粘膜的pH值；以及在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的N0浓度， 从而使物质的摄取速率增加。
[0103] 在又另一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步骤： 递送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质 之前、期间或之后调节鼻腔中的压力；以及在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的N0 浓度，从而使物质的摄取速率增加。
[0104] 在又另一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步骤： 递送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质 之前、期间或之后调节粘膜的pH值；在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的压力；以及 在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的N0浓度，从而使物质的摄取速率增加。
[0105] 在更进一步的方面，本发明提供了一种用于治疗神经病性或CNS病症的物质，其 中所述物质被递送到治疗对象的鼻腔的后部区域，所述后部区域包括由三叉神经支配的粘 膜；并且其中在物质的递送之前、期间或之后调节粘膜的pH值，从而使物质的摄取速率增 加。
[0106] 在又更进一步的方面，本发明提供了一种用于治疗神经病性或CNS病症的物质， 其中所述物质被递送到治疗对象的鼻腔的后部区域，所述后部区域包括由三叉神经支配的 粘膜；并且其中在物质的递送之前、期间或之后调节鼻腔中的压力，从而使物质的摄取速率 增加。
[0107] 在又另一个方面，本发明提供了一种用于治疗神经病性或CNS病症的物质，其中 所述物质被递送到治疗对象的鼻腔的后部区域，所述后部区域包括由三叉神经支配的粘 膜；并且其中在物质的递送之前、期间或之后调节鼻腔中的N0浓度，从而使物质的摄取速 率增加。
[0108] 在一个实施例中，该物质是曲坦。在一个实施例中，该物质是舒马曲坦。
[0109] 在一方面，该物质用于治疗头痛，包括丛集性头痛和偏头痛。
[0110] 在进一步的方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步骤： 递送物质至治疗对象；在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的压力，从而物质的摄取速 率增加。
[0111] 在又一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步骤：递 送物质至治疗对象；在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的N0浓度，从而物质的摄取 速率增加。
[0112] 在又进一步的方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步 骤：递送物质至治疗对象；在递送物质之前、期间或之后调节由三叉神经支配的粘膜的pH 值，从而物质的摄取速率增加。
[0113] 在一个实施例中，所述递送是经口的、局部的、经粘膜的、吸入和/或注射、皮下 的、鼻腔的和/或口内的。
[0114] 在进一步的方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括以下步骤： 提供诱发偏头痛的第一物质；并根据上述公开的任一方法递送第二物质。
[0115] 按照本发明，一个实施例涉及一种临床治疗患者的方法。该方法可以包括：在第一 步骤中施用治疗剂。该方法还可以包括：在第二步骤中，向患者的鼻通道内部的位置递送治 疗量的二氧化碳或pH值调节材料中的至少一种。
[0116] 另一个实施例涉及用于增加递送至患者的药剂的治疗效果的方法。该方法可以包 括递送流体流至患者的鼻通道以递送约5%至约6%体积/体积的二氧化碳至鼻通道的上 后部区域。该方法还可以包括施用一剂药剂至患者。
[0117] 又一实施例涉及一种治疗患者的方法，其包括递送约5%至约6%体积/体积的二 氧化碳到患者的鼻孔，以降低鼻通道的上后部区域的pH值至少大约0.