骨选择性成骨性氧固醇-骨靶向剂的利记博彩app
【专利说明】骨选择性成骨性氧固醇-骨靶向剂
[0001] 发明背景
[0002] 本发明涉及骨病症治疗领域。
[0003] 发明概述
[0004] 本发明的一实施方案是一种包含氧固醇-骨靶向剂化合物，如本文阐述的化合 物，例如0xyl33-四环素衍生物化合物的组合物。氧固醇-骨靶向剂化合物可包括下式化 合物：
[0006] 其中&、私和R3独立地是氢、
[0007]
和 / 或
并且其中心是
&、私和R3中的至少一 .〇 个不是氢，并且当&和1?3是氢时，那么R2不是 举例来说，Ri、R2
D 和/或私可为氢。举例来说，1?1、1?2和/或1?3可不为氢。1? 3可为氢。1?2可为氢，并且1?3可 为氢。&可为氢，并且R3可为氢。R3可为氢，并且1^可不为氢，并且R2可不为氢。1?3可
为氢，并且&和R2可各自为 R3可为氢，并且R4卩R2可各自为
:D R3可为氢，并且1^和R2可各自为
RpRii
和R3可各自为 札、私和R3可各自为 &、 :〇 〇
私和R3可各自为 举例来说，化合物可为 &
[0008]
[0011] 组合物可包括药学上可接受的载体或稀释剂，并且可为药物制剂。本发明的方法 包括向可为人或动物的受试者中局部和/或全身施用和/或递送氧固醇-骨靶向剂化合 物以治疗骨病症，包括但不限于骨折、骨质疏松和/或骨量減少。本发明的方法包括用氧 固醇-骨靶向剂化合物体外处理成骨细胞祖细胞，以及将它们（成骨细胞祖细胞）后续局 部和/或全身施用和/或递送至可为人或动物的受试者中以治疗骨病症，包括但不限于骨 折、骨质疏松和/或骨量減少。本发明的方法包括向细胞给予和/或施用（如局部和/或 全身）氧固醇-骨靶向剂化合物例如以刺激所述细胞中的Hedgehog信号传导路径。细胞 可为组织或器官的一部分，并且化合物可被体内施用（局部或全身）。本发明的方法包括通 过以下方式来治疗例如将受益于治疗性活化组织或器官中的Hedgehog信号传导路径，可 为人或动物的受试者：通过向所述组织或器官的细胞施用氧固醇-骨靶向剂来处理所述细 胞，以刺激所述组织或器官的所述Hedgehog信号传导路径。
[0012] 附图简述
[0013] 图1显示具有BTA-接头连接物的位点的0xyl33化合物的结构。
[0014] 图2显示四环素以及由PEG(聚乙二醇）接头和四环素片段形成的BTA接头1的 结构。
[0015] 图3说明各种接头单元对酯酶裂解的相对易感性。
[0016] 图4显示与氧固醇接触的体外骨髓基质细胞M2-10B4的碱性磷酸酶（ALP)酶活 性。
[0017] 图5显示在与氧固醇初始接触之后4天，由M2-10B4细胞达成的ALP基因体外表 达。
[0018] 图6显示在与氧固醇初始接触之后4天，M2-10B4细胞的骨唾液蛋白（BSP)基因 的体外表达。
[0019] 图7显示在与氧固醇初始接触之后4天，M2-10B4细胞的〇steriX(0SX)基因的体 外表达。
[0020] 图8显示在与氧固醇初始接触之后4天，M2-10B4细胞的Patchedl(Ptch)基因的 体外表达。
[0021] 图9显示在与氧固醇初始接触之后4天，M2-10B4细胞的Hedgehog(Hh)相互作用 蛋白（HIP)基因的体外表达。
[0022] 图10显示不接触以及接触羟磷灰石（HAP)的分析物的浓度。
[0023] 详细描述
[0024] 以下详细讨论本发明的实施方案。在描述性实施方案中，为清晰起见采用特定术 语。然而，本发明不意图限于如此选择的特定术语。相关领域技术人员将认识到在不脱离 本发明的精神和范围下可采用其它等效部分，以及开发其它方法。
[0025] 本申请要求2013年5月2日提交的美国临时申请号61/818,825的权益，所述美 国临时申请据此以引用的方式整体并入本文。
[0026] 骨质疏松是一种影响超过1000万美国人的常见代谢骨疾病，其中接 近50 %是年长女性，并且超过10 %是年长男性群体（T.D.Rachner等，Lancet 2011,377, 1276-1287 ;B.C.Silva等，Annu.Rev.Med. 2011，62, 307-322 ;G.P.Lyritis 等，Ann.N.Y.Acad.Sci. 2010, 1205, 277-283 ;S.Khosla等，J.Clin.Endocrinol. Metab. 2012, 97, 2272-2282 ;T.J.Aspray等，Maturitas2012, 71，76-78 ;D.M.Black等，N. Engl.J.Med. 2012, 366, 2051-2053)。作为显现骨质疏松的一个主要风险因素的骨量減少 (骨质量降低）甚至更常见，影响3400万美国人（Silva;Lyritis;Khosla;Aspray)。骨 折是骨质疏松和骨量減少的一种广泛并发症，造成重大社会经济代价，如住院和失能，并且 极其经常的是它们是否则健康和活跃年长个体的退化和死亡病因（Lyritis)。年龄相关的 骨质疏松性骨损失和它的所得并发症在衰老群体中导致重大罹病率和死亡率（Rachner; Silva;Lyritis;Khosla;Aspray;Black)。在两种针对骨质疏松的可能治疗策略，S卩预防 骨损失/再吸收或刺激骨生长之中，用双膦酸盐药物的抗再吸收疗法是更确定的（Khosla; M.Sharpe等，Drugs, 2001，61，999-1039)。几乎所有当前针对骨质疏松的疗法以及大多数 处于临床探究下的潜在新型治疗剂都旨在降低骨质疏松患者中的骨再吸收水平（Khosla; Aspray;Black;L.Brewer等，Eur.J.Clin.Pharmacol. 2011，67, 321-331)。在售或处于临 床试验中的靶向骨再吸收的机理的疗法包括双膦酸盐（例如阿仑膦酸盐（Alendronate))、 地诺单抗（Denosumab)(保豁丽（Prolia))、唑来膦酸（ZolendronicAcid)(瑞拉斯特 (Reclast))、奥丹昔布（Odanacatib)和塞卡替尼（Saracatinib) (Brewer)。抗再吸收药物 疗法已在治疗不同于其中已发生骨矿物质密度大量损失的晚期骨质疏松的早期和轻度疾 病病例方面最有效（Khosla;Brewer) 〇
[0027] 或者，尽管FDA在这个领域中核准的药物贫乏，但骨合成代谢剂可提供额外治疗 选项，特别是关于晚期疾病，并且显著改进骨质疏松管理伍乂 &1^1&，1(：1丨11』11(1〇(^丨11〇1· Metab. 2010, 95, 1496-1504)。当前，可用于治疗重度骨质疏松患者的唯一FDA核准骨 合成代谢剂是特立帕肽（teriparatide)(复泰奥（Forteo))，其是一种重组形式的甲状 旁腺激素（PTH)，必须通过每日注射间歇施用（F.Vescini等，Clin.CasesMiner.Bone Metab. 2012, 9, 31 - 36)。复泰奥可引起显著骨形成，并且降低骨折风险，但它的使用由于安 全性顾虑而严重受限（Canalis;Vescini;R.Dimitriou等，BMCMedicine2011，9, 1-10) 〇 由于如骨肉瘤风险增加的不利副作用，复泰奥关于患者群体和使用持续时间（小于24个 月）的药物标注被高度限制。处于临床探究下的其它合成代谢剂包括刺激内源性间断PTH 分泌的I丐溶解药物以及Wnt信号传导诘抗剂的抑制剂（Rachner;Dimitriou)。
[0028] 在患有轻度骨质疏松的患者中，双膦酸盐药物（例如阿伦膦酸、福善美 (Fosamax))可产生显著益处，如骨密度改进和骨折风险降低（Khosla;Sharpe)。然而，即 使当在空腹条件下摄取时，包括阿伦膦酸的双膦酸盐药物也显示低口服生物可用度（平 均0. 6-0. 7% )。药物连同餐食和饮料（除水以外）一起摄入使生物可用度进一步降低， 并且在空腹条件下摄入在大多数患者中必然伴有严重上胃肠道刺激（Aspray)。因此，在 空腹条件下重复（经常每日）口服给药为使双膦酸盐药物的递送达到药理学上可实现的 最大程度所必需，但超过99%的剂量不能被吸收，并且以未使用状态从身体排出。可被吸 收的双膦酸盐药物部分可在人体中快速分配，其中约50%的药物结合于骨表面，而其余部 分以未改变状态通过肾排泄。低口服吸收的物理化学基础被认为与不可避免地作为所有 双膦酸盐药物的一部分的带负电荷的膦酸根部分相关。为克服这个缺点，已探究策略，包 括用脂肪酸和胆汁酸缀合，旨在掩蔽膦酸根电荷效应的前药方法（P.Vachal等，J.Med. Chem. 2006, 49, 3060-3063 ;0·Bortolini等，Euro.J.Med.Chem. 2012, 52, 221-229) 〇
[0029] 生物制剂通常在包括骨折愈合和手术管理脊柱病症的医学应用中用于促进骨生 长（Ε·E.Johnson等，Clin.Orthop.Relat.Res. 2000, 371，61 - 74 ;G.R.Mundy，Annu.Rev. Med. 2002, 53, 337 - 54 ;G.A.Rodan等，Science2000, 289, 1508 - 14 ;S.T.Yoon,Clin. Orthop.Relat.Res. 2002, 395, 33 - 43)。与解决影响腰部和颈部脊柱的退变性椎间盘疾病 和关节炎相同，常由矫形外科医师和神经外科医师进行脊柱融合。在历史上，通常取自患者 的髂嵴的自生性骨移植物已用于加强脊椎层之间的融合。然而，相关供体部位罹病、手术 时间增加以及与收集自生性骨移植物相关的失血增加（E.D.Arrington等，Clin.Orthop. Relat.Res. 1996, 329, 300 - 9· ;Α·R.Vaccaro等，SpineJ. 2002, 2, 206 - 15 ;J.A.Rihn 等，Spine2010, 35, 1629 - 39)已提供发现安全和有效替代方案的动机。
[0030] 重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)通常在人中用于促进脊柱融合。它在 2002年由美国食物与药品管理局（FDA)核准用于单层前腰部椎体间融合（M.Mitka，JAMA 2011，306, 1311 - 2.)。自从这个时间以来rhBMP-2的使用已显著增加，并且对于它的 使用的指示已扩展来包括