依帕列净的治疗用图
【专利说明】依帕列净的治疗用途
[0001] 发明技术领域
[0002] 本发明涉及用于治疗和/或预防氧化应激（例如在患有1型或2型糖尿病的患者 中）的具体SGLT-2抑制剂，以及此SGLT-2抑制剂在患者（例如1型或2型糖尿病患者） 中治疗和/或预防心血管疾病的用途。本发明另外涉及用于在患者（例如1型或2型糖尿 病患者）中治疗和/或预防代谢障碍以及预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的具 体SGLT-2抑制剂。
[0003] 发明背景
[0004] 2型糖尿病（2型糖尿病）患病率的不断上升意味着全球公共卫生面临重大挑战。 全世界有超过2. 2亿2型糖尿病患者，预计到2030年该数值还将增加（世界卫生组织2010 ; 国际糖尿病联合会2010)。根据美国疾病防控中心报道，2型糖尿病的比率在过去30年中 增至三倍。在美国，糖尿病目前影响约2360万人，另外5700万人患有前驱糖尿病。前驱糖 尿病使短期内罹患2型糖尿病的绝对风险增加五到六倍。
[0005] 2型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著降低。因 为糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截 肢的最常见起因。此外，2型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。
[0006] 在疾病长期持续之后，大多数2型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛 素依赖性，必须每天注射胰岛素且每天进行多次葡萄糖测量。
[0007] 英国前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy，UKPDS) 证明用二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善（HbAlc差异为 约0.9% )。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β 细胞功能退化所致。因此，许多2型糖尿病患者依旧未获充分治疗，部分是因为长期效应中 的限制、已有抗高血糖疗法的耐受性及给药不便。
[0008] 疗法（例如一线或二线疗法和/或单一疗法或（初始或追加（add-on))组合疗 法）中常用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、列奈类 (glinides)、DPP-4抑制剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。
[0009] 治疗失败的高发生率是2型糖尿病患者中高比例的与长期高血糖症相关的并发 症或慢性损伤（包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病变、视网膜病变或神经病 变，或心血管并发症）的主要原因。
[0010] 因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率 及死亡率相关的良好功效，同时显示改善的安全特性的方法、药物和药物组合物的未满足 的医疗需求。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明涉及用于治疗和/或预防氧化应激（例如在患有1型或2型糖尿病的患者 中）的具体SGLT-2抑制剂。本发明还涉及此SGLT-2抑制剂在患者（例如1型或2型糖尿 病患者）中治疗和/或预防心血管疾病的用途。本发明还涉及此SGLT-2抑制剂在患有心 血管疾病或存在此风险的患者中治疗和/或预防代谢障碍的用途。本发明另外涉及用于在 患者（例如1型或2型糖尿病患者）中治疗和/或预防代谢障碍以及预防心血管事件、降 低其风险或延迟其出现的具体SGLT-2抑制剂。本发明还另外涉及在患有成人隐匿性自身 免疫性糖尿病（LADA)的患者中用于预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β 细胞功能减退，和/或用于改善和/或恢复胰腺β细胞功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌 的功能的具体SGLT-2抑制剂。
[0013] 在一个实施方式中，本发明提供了用于治疗和/或预防氧化应激、血管应激和 /或内皮功能紊乱的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净 (empagliflozin)至有此需求的患者。在一个实施方式中，所述患者是非糖尿病患者或患 有1型或2型糖尿病的患者。在一个实施方式中，所述方法是用于在1型或2型糖尿病患 者中治疗和/或预防内皮功能紊乱。
[0014] 在一个实施方式中，本发明提供了用于治疗和/或预防胶原沉积和/或血管壁增 厚的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至有此需求的患 者。在一个实施方式中，所述患者是非糖尿病患者或患有1型或2型糖尿病的患者。在一 个实施方式中，所述方法是用于在1型或2型糖尿病患者中治疗和/或预防内皮功能紊乱。
[0015] 在一个实施方式中，本发明提供了在患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊 乱或与此相关或有关的疾病或病症或存在此风险的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方 法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。
[0016] 在一个实施方式中，本发明提供了用于在一种或多种以下方法中使用依帕列净的 方法：
[0017] -预防、延迟或治疗代谢障碍或减缓其进展，所述代谢障碍选自由以下构成的组： 1型或2型糖尿病、糖耐量受损、空腹血糖受损、尚血糖症、餐后尚血糖症、尚膜岛素血症和 代谢综合征；或
[0018]-延迟或治疗前驱糖尿病或减缓其进展；或
[0019]-预防、延迟或治疗2型糖尿病的发作或减缓其进展；或
[0020] -改善血糖控制和/或用于减少空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白 HbAlc;或
[0021] -预防、减缓、延迟或逆转糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素抵抗或代谢综合征进 展为2型糖尿病；或
[0022] -预防、延迟或治疗选自由以下构成的组的病症或障碍或减缓其进展：糖尿病并 发症例如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病、组织缺血、糖尿病 足、血脂异常、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、 中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊乱和血管再狭窄；或
[0023]-减少体重和/或体脂或预防体重和/或体脂增加或促使体重和/或体脂减少；或
[0024]-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用 于改善和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；或
[0025]-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪，尤其是肝脏脂肪的异常蓄积引起的疾病或 病症；或
[0026]-用于维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或 胰岛素抵抗；
[0027] 该方法用于患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与此相关或有关的疾 病或病症或存在此风险的患者中，或
[0028] 用于患有选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病的心血管疾病或存在此风险 的患者中，或
[0029] 用于具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者中：
[0030] A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入 术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，
[0031] B)高龄 >/ = 60-70 岁，和
[0032] C) -种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0033] -晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，
[0034] -高血压，
[0035] -目前每日吸烟，
[0036] _血脂异常，
[0037] -肥胖，
[0038] -年龄 >/ = 40
[0039] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和
[0040] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0041] D)以下一种或多种：
[0042] -经确认的心肌梗塞病史，
[0043] -不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，
[0044] -多支经皮冠状动脉介入术，
[0045] -多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，
[0046] -缺血性或出血性中风病史，
[0047]-外周动脉闭塞性疾病。
[0048] 所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。
[0049] 在一个实施方式中，所述方法包括治疗1型或2型糖尿病。在一个实施方式中， 所述患者是具有选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病的心血管疾病或存在此风险的1 型或2型糖尿病患者。
[0050] 在一个实施方式中，所述患者是患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病，具有一 种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：
[0051] A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入 术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，
[0052] B)高龄 >/ = 60-70 岁，和
[0053]C)-种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0054] -晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，
[0055]-高血压，
[0056]-目前每日吸烟，
[0057]-血脂异常，
[0058] -肥胖，
[0059] -年龄 >/ = 40，
[0060] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和
[0061] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0062] D)以下一种或多种：
[0063] -经确认的心肌梗塞病史，
[0064] -不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，
[0065] -多支经皮冠状动脉介入术，
[0066] -多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，
[0067] -缺血性或出血性中风病史，
[0068] -外周动脉闭塞性疾病。
[0069] 在另一实施方式中，本发明提供了在患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病的 患者中预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的方法，所述方法包括任选与一种或多 种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个实施方式中，所述心血管事件选 自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、由于不稳定型心绞痛的住院治疗和需要 住院治疗的心力衰竭。在一个实施方式中，所述心血管死亡是由于致命性心肌梗塞或致命 性中风。在一个实施方式中，所述患者具有心血管疾病或存在此风险。
[0070] 在一个实施方式中，患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病的所述患者具有一 种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素：
[0071] A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入 术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，
[0072]B)高龄 >/ =60-70岁，和
[0073]C)-种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0074] -晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，
[0075] -高血压，
[0076]-目前每日吸烟，
[0077] -血脂异常，
[0078] -肥胖，
[0079] -年龄 >/ = 40
[0080] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和
[0081]-高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0082] D)以下一种或多种：
[0083]-经确认的心肌梗塞病史，
[0084]-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，
[0085]-多支经皮冠状动脉介入术，
[0086] -多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，
[0087] -缺血性或出血性中风病史，
[0088] -外周动脉闭塞性疾病。
[0089] 在一个实施方式中，本发明提供了在患者中治疗代谢障碍以及预防心血管事件、 降低其风险或延迟其出现的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕 列净至所述患者。在一个实施方式中，所述代谢障碍是1型或2型糖尿病或前驱糖尿病。在 一个实施方式中，所述心血管事件选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、由 于不稳定型心绞痛的住院治疗和需要住院治疗的心力衰竭。
[0090] 在一个实施方式中，患有1型或2型糖尿病或前驱糖尿病的所述患者具有一种或 多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素：
[0091] A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入 术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，
[0092] B)高龄 >/ = 60-70 岁，和
[0093] C) -种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0094] -晚期2型糖尿病> 10年持续时间，
[0095] -高血压，
[0096] -目前每日吸烟，
[0097]-血脂异常，
[0098] -肥胖，
[0099] -年龄 >/ = 40，
[0100] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和
[0101]-高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0102] D)以下一种或多种：
[0103] -经确认的心肌梗塞病史，
[0104] -不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，
[0105] -多支经皮冠状动脉介入术，
[0106] -多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，
[0107] -缺血性或出血性中风病史，
[0108] -外周动脉闭塞性疾病。
[0109] 在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：
[0110]a)识别具有1型或2型糖尿病治疗需求并患有心血管疾病或存在此风险的患者； 以及
[0111] b)给药依帕列净至所述患者。
[0112] 在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：
[0113] a)自具有1型或2型糖尿病治疗需求的患者人群中选择患有心血管疾病或存在此 风险的患者；
[0114] b)选择包含依帕列净的1型或2型糖尿病治疗；以及
[0115] c)给药依帕列净至步骤a)中所选患者。
[0116] 在一个实施方式中，本发明提供了在诊断患有1型或2型糖尿病的患者中预防心 血管事件、降低其风险或延迟其出现的方法，其包括：
[0117] a.测定所述患者的心血管健康；
[0118] b.识别具有心血管疾病或存在此风险的患者；
[0119] c.给药依帕列净至所述患者。
[0120] 在一个方面中，若患者具有高心血管事件风险，则给药依帕列净至所述患者。
[0121] 在一个实施方式中，所述患者具有选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病的心 血管疾病或存在此风险。
[0122] 在一个实施方式中，本发明提供了用于在患者中治疗代谢障碍的方法，其包括给 药包含依帕列净的药物组合物至所述患者，其中所述患者中心血管事件的风险或出现降 低。在一个实施方式中，所述心血管事件选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中 风、由于不稳定型心绞痛的住院治疗和需要住院治疗的心力衰竭。在一个实施方式中，当相 比于给药治疗背景药物标准安慰剂的患者时，心血管事件的风险或出现降低。在一个实施 方式中，心血管事件的风险或出现降低15 %或更多。在一个实施方式中，心血管事件的风险 或出现降低16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、25%或更多或 30%或更多。在一个实施方式中，药物组合物包含10mg或25mg依帕列净。在一个实施方 式中，所述代谢障碍是1型或2型糖尿病或前驱糖尿病。
[0123] 在一个实施方式中，所述患者是患有1型或2型糖尿病或前驱糖尿病，具有一种或 多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：
[0124] A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入 术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，
[0125] B)高龄 >/ = 60-70 岁，和
[0126] C) 一种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0127] -晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，
[0128] -高血压，
[0129] -目前每日吸烟，
[0130] _血脂异常，
[0131] -肥胖，
[0132] -年龄 >/ = 40，
[0133] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和
[0134] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0135] D)以下一种或多种：
[0136] -经确认的心肌梗塞病史，
[0137] -不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，
[0138] -多支经皮冠状动脉介入术，
[0139] -多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，
[0140] -缺血性或出血性中风病史，
[0141] -外周动脉闭塞性疾病。
[0142] 在一个实施方式中，0. 025单侧α-水平下的风险比〈1. 3。
[0143] 在一个实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低动脉硬度的方法，其包括给 药依帕列净至所述患者。在一个方面中，所述患者是根据本发明的患者，尤其是患有1型或 2型糖尿病或前驱糖尿病的患者。
[0144] 在本发明的一个方面中，所述一种或多种其它治疗物质选自其它抗糖尿病物质、 降低血糖含量的活性物质、降低血液中总胆固醇、LDL-胆固醇，非HDL-胆固醇和/或Lp(a) 含量的活性物质、增加血液中HDL-胆固醇含量的活性物质、降低血压的活性物质、适于治 疗动脉粥样硬化或肥胖的活性物质、抗血小板剂、抗凝血剂及血管内皮保护剂。在一个实施 方式中，所述其它抗糖尿病物质选自二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、PPAR-γ激 动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物及DPP-4抑制 剂。在一个实施方式中，所述降低血压的活性物质选自血管紧张素受体阻断剂（ARB)、血管 紧张素转化酶（ACE)抑制剂、β-阻断剂及利尿剂。在一个方面中，本发明包括与选自二甲 双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、DPP-4抑制剂、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制 剂、胰岛素或胰岛素类似物及GLP-1或GLP-1类似物的一种或多种其它抗糖尿病物质组合 给药依帕列净。在一个方面中，本发明包括与二甲双胍组合给药依帕列净。在一个方面中， 本发明包括与利格列汀组合给药依帕列净。在一个方面中，本发明包括与二甲双胍和利格 列汀组合给药依帕列净。在一个方面中，以l〇mg或25mg的日总量口服给药依帕列净。
[0145] 在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：
[0146] a)识别采用药物治疗以治疗心血管疾病的1型或2型糖尿病患者；
[0147] b)给药依帕列净至所述患者；以及
[0148] c)减少在所述患者中治疗心血管疾病的所述药物的剂量或方案，同时持续给药依 帕列净至所述患者。
[0149] 在一个实施方式中，所述方法另外包括监控所述患者的心脏健康。
[0150] 在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：
[0151] a.识别采用多种治疗心血管疾病的药物治疗的1型或2型糖尿病患者；
[0152] b.给药依帕列净至所述患者；以及
[0153] c.减少在所述患者中治疗心血管疾病的药物的数目，同时持续给药依帕列净至所 述患者。
[0154] 在一个实施方式中，所述方法另外包括监控所述患者的心脏健康。
[0155] 在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：
[0156]a)确定在诊断患有1型或2型糖尿病的患者中治疗心血管疾病的药物数目、剂量 和/或方案；
[0157] b)选择依帕列净作为用于所述患者2型糖尿病的治疗；以及
[0158] c)给药依帕列净至所述患者，同时减少治疗心血管疾病的药物的数目和/或剂 量。
[0159] 在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：
[0160] a)给药依帕列净至诊断患有1型或2型糖尿病的患者；
[0161] b)监控所述患者的心脏健康；
[0162] c)调节药物的数目、剂量和/或方案以在所述患者中治疗心血管疾病，同时持续 给药依帕列净至所述患者。
[0163] 在一个实施方式中，本发明提供了在1型或2型糖尿病患者中降低致命性或非致 命性心血管事件风险的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净 至所述患者