线粒体相关核糖体gtp酶1（mtg1）在治疗心肌肥厚中的功能及应用
【专利说明】线粒体相关核糖体GTP酶1 (MTG1)在治疗心肌肥厚中的功 能及应用
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种线粒体相关核糖体GTP酶1 (MTG1)在治疗心肌肥厚中的功能及应用。
【背景技术】
[0003] 心肌肥厚是心肌对长期生物力学压力或容积负荷增加的代偿性反应，常见于高血 压、主动脉瓣狭窄等心血管疾病，其主要表现为心肌细胞体积增大、蛋白合成增多、细胞外 基质增多等特征[1-3]。高血压、老年退行性主动脉瓣疾病在我国呈逐年上升趋势。由高血 压等疾病所致的心肌肥厚、高血压心脏病发病率也随之增加。尽管心肌肥厚最初可以使心 肌细胞增大，心肌收缩力加强，是一种维持正常心输出量的代偿机制，但长期持续性的压力 或容积负荷过重则会引起心肌重构，同时由于心肌需氧量增大，而冠状动脉血供相对不足， 弓丨起心肌缺血、心肌细胞凋亡，进而导致失代偿，从而引起心力衰竭、恶性心律失常、甚至猝 死等[4, 5]。研究表明随着心脏左室肥厚的发生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、 猝死等心血管事件的发生率增加了 6~10倍[6]。
[0004] 目前认为心肌肥厚是一种多种因素参与调节的复杂的动态过程。研究发现长期的 生物力学压力和/或容积负荷过度，使心室壁应力增加，导致心肌肥厚。此外，血管紧张素 II(AngII)、内皮素（ET)、儿茶酚胺、转化生长因子-β(TGF-β)等各种胞外刺激信号可 诱导核内基因表达的改变，从而导致心肌细胞肥大[7-11]。从分子水平上看心肌肥厚的病 变过程分三个环节：胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转录活化，最终诱 发细胞发生肥大表型变化。目前研究已经显示多种信号通路参与心肌肥厚的过程。其中， 钙调神经磷酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶（ΜΑΡΚ)与PI3K/Akt/GSK3β信号 转导通路以及由这三条通路所调节的下游转录因子MCIP1. 4、NF-κB、AP-1、MEF2、mTOR等 在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用[1，2，12-17]。钙调神经磷酸酶（calcineurin)是 一种受钙离子及钙调素调节的多功能信号酶，可通过使活化T细胞核因子（nuclearfactor ofactivatedTcells，NFAT)转位入核，调节核内肥大基因（ANP、BNP)的表达[18, 19]。 MAPK包括三个亚家族[20] :ERKs、JNKs和p38-MAPK。磷酸化的MAPKs激活促进与心肌肥厚 有关的下游转录因子NF-κB、AP-1、MEF2、NFAT等的转录活性，而调节细胞基因转录和蛋白 合成，引起心肌细胞肥大，导致心肌肥厚[20]。
[0005] 线粒体相关核糖体GTP酶 1(Mitochondrialribosome-associatedGTPase1， MTG1 )，是2003年发现的一种线粒体蛋白，其基因定位于10号染色体长臂，编码含有334个 氨基酸的蛋白质，MTG1蛋白在成人各主要脏器中均有表达，细胞内定位主要在线粒体内膜。 目前关于MTG1的相关研究仍较少，2003年AntoniBarrientos等发现MTG1可在GTP存在 的情况下与线粒体核糖体小亚基结合，从而促进线粒体DNA的翻译[21]。2013年Tetsuya Kotani等在细胞水平进一步证明MTG1的表达下降会导致线粒体DNA翻译水平下降，从而导 致呼吸链复合体I及IV表达下降。但MTG1在心脏疾病中目前仍没有研究[22]。
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