一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体地涉及一种吉非替尼的片剂及其原料N-(3-氯-4-氟 苯基）-7_甲氧基_6-[3-(吗啉-4-基）丙氧基]-喹唑啉-4-胺（吉非替尼）的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼（gefitinib，1)，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基）-7_甲氧基-6-[3-(吗 啉-4-基）丙氧基]-喹唑啉-4-胺，是AstraZeneca公司研发的表皮生长因子受体（EGFR) 酪氨酸激酶的小分子抑制剂，临床用于治疗非小细胞肺癌。2002年首次在日本上市，2003 年5月被美国FDA批准，2005年2月25日为中国国家食品药品监督管理总局（CFDA)批准 在中国上市。规格剂型为250mg/片，用于治疗以往接受过化疗无效或不适合化疗的局部或 转移性非小细胞肺癌。吉非替尼（gefitinib，l)结构式如下：
[0003]
[0004] 涉及吉非替尼制备方法的专利文件有CN1182421、W02004024703、W02005023738、 TO2005070909、CN102153518等，它们公开了多种不同的制备吉非替尼的方法。
[0005] CN1182421报道了以6, 7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮为原料，经选择性脱甲氧基 得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮，将羟基用醋酸酐保护后氯代，再经芳胺的亲核 取代反应，脱保护以及侧链烷氧基化得到吉非替尼，合成路线如下：
[0007] 虽然该路线设计合理，各步反应机理明确，原材料市场供应充足，但在工业化生 产中仍然存在问题。例如：（1)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉为起始原料与 3_氯-4-氟苯胺亲核取代时，收率仅有56%，产生了大量的杂质，不利于原子经济性；(2) 用浓氨水水解6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉时水解不彻底； (3) 4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉与3-吗啉基丙基氯反应得到吉非 替尼其收率仅有50%，且随着反应时间相应的延长，反应规模的放大，反应生成的杂质不断 增加，尤其是6-(3-吗啉丙氧基）-N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-N-(3-吗啉丙基）喹 唑啉-4-胺（化合物A)，由于化合物A与产品性质相似，精制去除难度大，这显然会增加生 产成本并可能产生其它一些问题例如纯化问题等，不利于工业化生产。
[0008]
[0009] 鉴于该路线设计存在反应路线长，制备方法存在的随着反应规模的增大反应时间 相应的延长、产生的杂质多纯化难度大、关键步骤反应收率低，原子经济性差，不适合工业 化生产等缺陷，需要寻找更好的合成方法。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的之一是提供一种质量稳定的吉非替尼的片剂，其特征在于由以下成 分制备而成：吉非替尼、淀粉、糊精和硬脂酸镁。该片剂质量稳定可靠，配方成分少，制备工 艺简单易行。
[0011] 虽然已有制备吉非替尼的各种报道，然现有技术中吉非替尼制备工艺收率低下， 纯度不高。为制备本发明片剂，针对上述所述现有技术存在的不足，本发明的另一目的是提 供一种高收率、高纯度吉非替尼的制备方法。本发明所述的高纯度吉非替尼是指反应产物 纯度95%以上。
[0012] 本发明采用的技术方案如下：
[0013] -种吉非替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0014] (a)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉（6)为起始原料与3-氯-4-氟苯胺 (5)在催化剂Cul、配体乙二醇及Κ3Ρ04存在下，以异丙醇为溶剂反应；
[0015] (b)反应完毕后，用浓盐酸调节反应液至pH= 1-2,抽滤得到6-乙酰氧 基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（4);
[0016] (c) 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（4)用4mol/L 氢氧化钠水解得到4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉（3);
[0017] (d) 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（3)与N-(3-甲磺酰氧基 丙基）吗啉⑵?Κ3Ρ(^ΡΚ2ΗΡ04存在下反应得到吉非替尼（1)，反应路线如下：
[0018]
[0019] 上述所述步骤（a)的反应温度为70_75°C;反应时间为1-2小时。
[0020] 上述所述步骤（a)所用的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉（6)与3-氯-4-氟 苯胺（5)及催化剂Cul、配体乙二醇和Κ3Ρ04的摩尔比为1 :1. 0~1. 3 :0. 1~0. 2 :1. 5~ 2. 5 :1. 5~2. 5 ;优选地，上述所述步骤（a)所用的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉 (6)与3-氯-4-氟苯胺（5)及催化剂Cul、配体乙二醇和Κ3Ρ04的摩尔比为1 :1. 2 :0. 15 : 2. 0 :2. 0。
[0021] 上述所述步骤（c)的反应温度为40-50°C，优选地，上述所述步骤（c)的反应温度 为 45°C。
[0022] 上述所述步骤（d)的反应温度为80-100°C，优选地，上述所述步骤（d)的反应温度 为 90°C。
[0023] 上述所述步骤（d)所用的N-(3-甲磺酰氧基丙基）吗啉（2)可以参照EP2226323 制备。
[0024] 上述所述步骤（d)用的4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（3)、 N-(3-甲磺酰氧基丙基）吗啉（2)、K3P04及Κ2ΗΡ04的摩尔比为：1 :1. 1~1. 4 :2· 0~3. 0 : 0. 5~0. 7 ;优选地上述所述步骤（d)用的4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-羟基-7-甲氧基喹 唑啉（3)、N-(3-甲磺酰氧基丙基）吗啉（2)、K3P04及Κ2ΗΡ04的摩尔比为1 :1. 2 :2. 5 :0. 6。
[0025] 上述所述步骤（d)所用的K3P04及1(2即04均为无水K3P04及K2HP04，其中一部分 K3P04起碱的作用，另一部分K3P04与Κ2ΗΡ04合用起到缓冲剂的作用。
[0026] 优选地，上述所述步骤（d)还加入了 4A分子筛，所述的分子筛经常规活化处理，加 入的量为4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉（3)质量的20-30%。
[0027] 本发明的制备方法，与现有技术相比，具有如下的有益效果：
[0028] 1、在步骤（a)中催化剂Cul及配体乙二醇和Κ3Ρ04的使用，大大提高了反应的收 率，同时用浓盐酸成盐，可使产品析出，通过简单的洗涤即能得到较高纯度的产品。
[0029] 2、在步骤（d)中使用Ν-(3-甲磺酰氧基丙基）吗啉在1(3?04及Κ2ΗΡ04存在下反应， 产品收率高，杂质少，尤其在加入4Α分子筛之后，产品的质量更好。
[0030] 3、合成步骤较短、操作简单、经济环保、总收率明显提高，适合工业化大生产。
【具体实施方式】
[0031] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容做进一步的详细说 明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
[0032] 实施例1
[0033] 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7_甲氧基喹唑啉盐酸盐（4)的合成
[0034] 向1L反应容器中加入25. 3g(0.lmol，1. 0eq)6_乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑 啉，17. 5g(0. 12mol，1. 2eq)3_ 氯-4-氟苯胺，2. 86g(0. 015mol，0. 15eq)CuI，1. 32g(0. 2mol， 2.Oeq)乙二醇以及42. 5g(0. 2mol，2. 0eq)K3P04，加入100ml异丙醇，搅拌条件下升温至 75°C，加热1. 5小时，反应完毕，冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH= 1. 0,有大量固体析 出，迅速抽滤，滤饼依次用异丙醇、乙醇淋洗，干燥后得到化合物34. 5g，收率86. 7%，纯度 97. 1 % (HPLC，归一法），mp> 23(TC。
[0035] 4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉（3)的合成
[0036] 取2(^(0.05111〇1，1.069)6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉 盐酸盐置于反应容器中，加入l〇〇ml甲醇，搅拌下慢慢滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液45ml， 于45°C下反应6h，反应完毕后冷至室温，用1.Omol/L盐酸调pH= 5. 5,有大量固体析出，抽 滤，滤饼用甲醇淋洗后干燥，得到白色鳞片状固体15. 2g，收率95. 2 %，纯度97. 3 % (HPLC， 归一法），mp> 240°C。
[0037]N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基）丙氧基]-喹唑啉-4-胺 (1)的制备
[0038] 将4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉9. 6g(0. 03mol，1.Oeq) 置于反应容器中，加入l〇〇ml的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入15. 9g(0. 075mol， 2. 5eq)无水Κ3Ρ04、3· 14g(0. 018mol，0. 6eq)无水K2HP04,2g经活化过的 4A分子筛，滴加 8. 04g(0. 036mol，1.2eq)N-(3-甲磺酰氧基丙基）吗啉的N，N-二甲基甲酰胺溶液，于90°C 反应4h，TLC检测反应完全，减压蒸出溶剂，残余物加入100ml水和300ml甲苯，加热使残 余物溶解，冷却后分液收集甲苯层，水层用甲苯提取两次，每次l〇〇ml，合并甲苯层，饱和食 盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入活性炭于70-80°C脱色30min，趁热过滤， 缓慢冷却，得到浅黄色固体11. 4g，收率84. 6%，纯度99. 02% (HPLC归一法，杂质A的含量 0· 2%，主要杂质总和 0· 7% )，mpl90. 5-191.S/H-NMIUDMSO) :1· 93-1. 99(m, 2H), 2. 34-2. 54 (m, 6H), 3. 54-3. 61 (m, 4H), 3. 92 (s, 3H), 4. 14-4. 21 (m, 2H), 7. 18 (s, 1H), 7. 37-7. 45 (m, 1H), 7. 45-7. 82 (m, 2H)，8. 08-8. 13 (m, 1H)，8. 48 (s, 1H)，9. 51 (s, 1H) ;MS-ESI(m/z) : 448. 1。
[0039] 实施例2
[0040] 6-乙酰氧基-4- (3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（4)的合成
[0041] 向1L反应容器中加入25. 3g(0.lmol，1. 0eq)