稳定化修饰释放维生素d制剂和施用其的方法
【专利说明】稳定化修饰释放维生素 D制剂和施用其的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 特此要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/801，896依照35U. S.C. § 119(e)的权益并且其公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003] 本公开一般涉及控制释放医药组合物。更特别地，本发明涉及用于递送供肠吸收 用的维生素 D化合物（诸如25-羟基维生素 D化合物）的控制释放制剂，其随着时间是贮 存稳定的。
【背景技术】
[0004] 称为25-羟基维生素％和25-羟基维生素 D 3 (统称作" 25-羟基维生素 D"）的维生 素 D代谢物是有助于维持血流中钙和磷的正常水平的脂溶性类固醇激素原。激素原25-羟 基维生素 D2从维生素 D 2 (麦角钙化醇）产生并且25-羟基维生素 D3从维生素 D 3 (胆钙化 醇）产生，主要由位于肝中的一种或多种酶产生。这两种激素原也可以在肝外部从某些细 胞（诸如肠上皮细胞）中的维生素 D2和维生素03(统称作"维生素 D"）产生，这些细胞含 有与肝中所发现的那些相同或相似的酶。
[0005] 25-羟基维生素 D激素原在肾中进一步代谢成有效的维生素 D激素。激素原25-羟 基维生素 D2代谢成1 α，25-二羟基维生素 D 2;同样地，25-羟基维生素 D 3代谢成1 α，25-二 羟基维生素 D3 (钙三醇）。从25-羟基维生素 D激素原产生这些活性激素也可以在肾外部 在含有所需酶的细胞中发生。
[0006] 可以施用25-羟基维生素％和/或25-羟基维生素 D 3的控制释放制剂以治疗 25-羟基维生素 D不足和缺乏，而没有25-羟基维生素 D的管腔内、细胞内以及血液水平 的超生理激增和其后果；不会引起所施用的25-羟基维生素 D的实质上增加的分解代谢； 以及不会引起与维生素 D补充相关的严重副作用，即，维生素 D毒性。控制释放制剂有效 降低PTH水平而没有血清钙和血清磷的不合需要的增加，并且因此适用于治疗继发性甲 状旁腺功能亢进，例如，在CKD患者中。参看国际专利申请号PCT/US2007/061521和PCT/ US2008/061579以及美国专利申请号12/109, 983,以引用的方式并入本文中。
[0007] 控制释放的组合物经由在DBP上输送提供25-羟基维生素 D的实质上增加的吸收 并且经由在乳糜微粒中输送提供减少的吸收。这些组合物还提供在24小时给药后时段期 间25-羟基维生素 D的实质上恒定的血液水平的维持。通过提供25-羟基维生素 D2/25-羟 基维生素 D3的逐渐、持续以及直接释放和优先吸收至循环DBP (而不是乳糜微粒），可以减 少或消除血液、管腔内以及细胞内25-羟基维生素 D浓度尖峰，即，超生理水平和相关不当 的分解代谢。此外，通过提供逐渐和持续释放，可以比施用立即释放制剂更加可预测的方式 增加和维持25-羟基维生素 D的血清水平，从而允许一致的剂量并且减少或消除频繁的患 者监测的需要。
[0008] 为了将25-羟基维生素 D的控制释放制剂的效益递送至患者，需要稳定化医药组 合物，其持续延长的时间段，例如在运送和储存之后保持制剂的所需溶解特性。
【发明内容】
[0009] 本发明包含一种控制释放维生素 D制剂，其包含维生素 D化合物和纤维素化合物。
[0010] 本发明还包含一种储存稳定化制剂，其用于在摄取这种制剂的受试者的胃肠道中 维生素 D化合物的控制释放。在一个方面，稳定化制剂包含25-羟基维生素％和25-羟基 维生素 D3中的一者或两者以及稳定剂或稳定化合物，例如，纤维素化合物。具有所叙述的 稳定剂的本发明的稳定化制剂与不含这类试剂的所公开的制剂相比可以具有改善或相对 改善的"储存稳定性"或老化后稳定性，以及一种或多种额外特征，包括改善的物理、化学以 及生物特性。所要求的制剂因此适合作为与老化的不稳定制剂相比具有长贮存期以及改善 的生物利用度的治疗剂。
[0011] 在一个实施方案中，稳定化制剂包括25-羟基维生素％和25-羟基维生素 D3中的 一者或两者、亲脂性基质（例如，蜡基质）以及稳定剂（例如，纤维素化合物）。在一个方 面，稳定化制剂包括25-羟基维生素02和25-羟基维生素 D 3中的一者或两者、蜡基质以及 纤维素稳定剂。在另一个方面，制剂包括25-羟基维生素％和25-羟基维生素 D 3中的一者 或两者、蜡基质以及有效量的纤维素化合物以维持本文所描述的有利的稳定化程度。
[0012] 在一种类型的实施方案中，稳定化制剂包含有包含25-羟基维生素02和25-羟基 维生素％中的一者或两者的活性剂加载的蜡基质与纤维素稳定剂的混合物，其中这种制剂 在暴露于25°C和60%相对湿度的储存条件至少一个月之后在体外溶解期间释放的25-羟 基维生素 D的量在所有溶解测试时间点与在对新鲜产品进行的体外溶解期间的相同溶解 时间点释放的量相比变化30%或更小。
[0013] 在一种类型的实施方案中，制剂是用于维生素 D化合物的控制释放的改善制剂。 在一个方面，改善包括将稳定剂混入用于在摄取制剂的受试者的胃肠道中维生素 D化合物 的控制释放的制剂中。在另一个方面，改善包括混入用于在摄取制剂的受试者的胃肠道中 维生素 D化合物的控制释放的制剂中的有效量的纤维素化合物以提供本文所描述的有利 的稳定性程度。
[0014] 在一个实施方案中，本发明包含一种稳定的持续释放维生素 D制剂，其包含25-羟 基维生素〇2或25-羟基维生素 D 3或其组合和持续释放赋形剂，其中所述制剂在T。下具有 溶解型态X，其根据公式X = L+/-30%经过选自例如室温和环境湿度、或25°C和60% RH、 或40 °C和75% RH的储存条件保持这种型态。
[0015] 其它方面和优点从以下【具体实施方式】的评述结合图式将为本领域的一般技术人 员显而易见。尽管组合物和方法容许有各种形式的实施方案，但下文的描述包括特定实施 方案，条件是本公开是说明性的，并且不意图将本发明限于本文所描述的特定实施方案。
[0016] 对于本文所描述的组合物和方法，预期任选的特征，包括（但不限于）组分、其组 成范围、替代物、条件以及步骤，选自本文所提供的各种方面、实施方案以及实施例。
【附图说明】
[0017] 图1示出了根据本公开的制剂在25°C和60%相对湿度下储存0至24个月之后的 溶解型态。溶解时间（小时）在X轴上描绘并且所溶解的25-羟基维生素 D3的平均百分 比在y轴上示出。图1A、1B以及1C示出了分别包含30 μ g、60 μ g以及90 μ g 25-羟基维 生素 D3的制剂的溶解型态。
[0018] 图2示出了根据本公开的制剂在40°C和75%相对湿度下储存0至6个月之后的 溶解型态。溶解时间（小时）在X轴上描绘并且所溶解的25-羟基维生素 D3的平均百分 比在y轴上示出。图2A、2B以及2C示出了分别包含30yg、60yg以及90yg 25-羟基维 生素 D3的制剂的溶解型态。
[0019] 图3示出了制剂在25°C和60%相对湿度下储存0至12个月之后的溶解型态。溶 解时间（小时）在X轴上描绘并且所释放的25-羟基维生素 D3的平均标示量％在y轴上 示出。图3A示出了不含纤维素化合物的比较性制剂的溶解型态。图3B示出了根据本公开 的稳定化制剂的溶解型态。
[0020] 图4示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的处理组（PK群 体）的所得平均基线调整骨化二醇浓度。
[0021] 图5示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的处理组（PK群 体）的骨化二醇浓度的所得汇总基线调整PK参数。
[0022] 图6示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者在6周处理（PK 群体）期间的所得平均基线调整血清1，25-二羟基维生素 D水平。
[0023] 图7示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的处理组（PK群 体）的血清1，25-二羟基维生素 D的所得基线调整重复剂量PK参数的汇总。
[0024] 图8示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者在6周处理（PK 群体）期间的血浆iPTH水平的所得平均基线百分比。
[0025] 图9示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的处理组（PK群 体）的血浆iPTH的所得基线调整重复剂量PK参数的汇总。
[0026] 图10和11示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的PK群 体中血浆iPTH相对于基线调整骨化二醇和1，25-二羟基维生素 D暴露（AUC。6H)在EOT处 从基线的变化百分比。
【具体实施方式】
[0027] 如本文所用的术语"控制释放"和"修饰释放"可互换使用并且指的是所施用的维 生素 D化合物以偏离立即释放的方式释放。如本文所用的术语"持续释放"和"延长释放" 可互换使用并且指的是所施用的维生素 D化合物相比可比的立即释放制剂经过更长的时 间段释放，使得维生素 D化合物的血清浓度相比可比的立即释放制剂持续更长的时间段保 持升高超过基线。前述术语任选地包括延迟释放特征。举例来说，控制释放制剂的延迟释 放类型的特征将为C_在某个时间处大于立即释放制剂的C _。作为另一个实例，25-羟基 维生素 D化合物的释放将优选地在使得25-羟基维生素 D的总血清或血液水平持续延长的 时间段，例如4至24小时或甚至更长时间维持或升高高于给药前水平的速率下。
[0028] 除非另有规定，否则如本文所用的术语"纤维素化合物"可以包括纤维素（C6H 1(]05) "或纤维素衍生物。"纤维素醚"是已经进行化学修饰以使得纤维素分子中的羟基部分或完 全醚化的纤维素衍生物。举例来说，可以用作稳定剂的纤维素衍生物的实例包括（但不限 于）纤维素糖醛酸（celluloronic acid)、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚阴离子纤维素以及其组合。对应于例如分子 量、粘度、溶解度以及水合的变化的不同等级的每种纤维素化合物或稳定剂也由这些术语 所涵盖。
[0029] 预期适合于预防和/或治疗用途的任何维生素 D化合物以及其组合包括于本文所 描述的制剂中。维生素 D、25-羟基维生素 D、l, 25-二羟基维生素 D以及其它维生素 D代 谢物和类似物也适用作医药组合物中的活性化合物。特定实例包括（但不限于）维生素 D3 (胆钙化醇）、维生素 D2 (麦角钙化醇）、25-羟基维生素 D3、25-羟基维生素 D2、25-羟基维 生素 D4、25-羟基维生素 D5、25-羟基维生素 D7、1 α , 25-二羟基维生素 D3、1 α , 25-二羟基维 生素 D2、1 α，25-二羟基维生素 D4以及维生素 D类似物（包括所有羟基和二羟基形式），包 括1，25-二羟基-19-去甲-维生素％和1 α -羟基维生素 D 3。在一种类型的实施方案中， 维生素 D化合物包括一种或多种羟基形式，诸如25-羟基维生素％与25-羟基维生素 D 2的 组合。
[0030] 特别预期用于本文所公开的制剂中的维生素 D化合物的类型可以包括25-羟基 维生素 D2、25-羟基维生素％或其组合。特别预期25-羟基维生素 D 3。如本文所用的术语 25-羟基维生素 D指的是25-羟基维生素 D3、25-羟基维生素 D2、25-羟基维生素 D4、25-羟 基维生素％或25-羟基维生素 D 7中的一者或多者，并且预期在针对此的任何提及内容中优 选实施方案是25-羟基维生素％和25-羟基维生素 D 2中的一者或多者，优选25-羟基维生 素 D3。因此，在本文所描述的任何和所有制剂中，特定地预期活性剂可以包括25-羟基维生 素％和25-羟基维生素 D 3中的一者或两者，特别是25-羟基维生素 D 3。在本文的公开内容 中，维生素 D化合物（或其组合）也被称作制剂的"活性"部分（或"活性"剂），区别于控 制释放基质、稳定剂以及其它赋形剂。在本文中关于使用25-羟基维生素 D3作为活性剂的 样品所报导的药物动力学测试中，提及25-羟基维生素 D应解释为意指25-羟基维生素 D3， 并且与（例如，t_、C_、AUC)相关的所有药物动力学（PK)结果应理解为基于25-羟基维 生素 D3。
[0031] 如本文所用的"稳定化"制剂指的是展现稳定的体外溶解型态（根据本文进一步 描述的参数中的任一者）和维生素 D化合物在体内持续初始制造之后，例如实际上架储存 或加速的稳定性储存条件之后的一段时间的控制释放（例如，持续释放）的制剂。活性成 分的释放可以使用适合的体外溶解方法来测量，诸如本领域中已知的方法之一。原则上， 美国药典（United States Pharmacopeia)，USP 29-NF 24，Dissolution〈711> 物理测试和 测定（physical tests and determinations), United States Pharmacopeial Conventio n，Inc.，Rockville, MD, 2006，第 2673-2682 页；欧洲药典 2. 9. 3 (European Pharmacopoeia 2.9.3)固体剂型的溶解测试（Dissolution Test for Solid Dosage Forms);或日本药 典 6.10 (Japanese Pharmacopoeia 6.10)溶解测试（Dissolution Test)中所描述的溶解 研究中的任一者可以用于判定制剂是否稳定。出于本发明的目的，体外溶解方法是美国药 典（United States Pharmacopeia)，USP 29-NF 24，Dissolution〈711> 物理测试和测定 (physical tests and determinations), United States Pharmacopeial Convention,Inc .，Rockville, MD，2006,第2673-2682页，使用装置2 (桨板法），如下文的实施例中所描述。
[0032] 如本文所用的t_(或Tmax)定义为在施用根据本发明的制剂之后在给药间隔内 活性化合物的血浆浓度达到其最大值的时间。当施用单一的25-羟基维生素 D化合物，例 如25-羟基维生素％时，除非另有规定，否则t_定义为在施用制剂之后在给药间隔内血清 25-羟基维生素 D3的血浆浓度达到其最大值的时间。
[0033] 与NKF K/D0QI准则一致，如本文所用的维生素 D充足定义为血清25-羟基维生素 D水平多30ng/mL，维生素 D不足定义为16-30ng/mL的血清25-羟基维生素 D，轻度维生素 D缺乏定义为5-15ng/mL的血清25-羟基维生素 D，并且重度维生素 D缺乏定义为低于5ng/ mL的血清25-羟基维生素 D。
[0034] 在禁止对人体实施的方法取得专利权的司法管辖区中，将组合物"施用"于人类受 试者的含义应限于开立人类受试者将通过任何技术（例如，经口、吸入、局部应用、注射、插 入，等等）自行施用的管制物质。与定义可取得专利权的主题的法律或法规一致的最宽泛 的合理解释是所预期的。在不禁止对人体实施的方法取得专利权的司法管辖区中，组合物 的"施用"包括对人体实施的方法以及前述活动。
[0035] 应特定地了解，本文所叙述的任何数值包括从下限值至上限值的所有值，即，介于 所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能组合都被视为在本申请中明确陈述。举例 来说，如果浓度范围或有益作用范围被陈述为1%至50%，那么意图在本说明书中明确列 举诸如2%至40%、10%至30%或1 %至3%等等的值。作为另一个实例，约20%的陈述浓 度意图包括从19. 5 %直至20. 5 %的值。这些仅仅是特定预期的实例。
[0036] 本文公开了用于在摄取制剂的受试者的胃肠道中维生素 D化合物的控制释放的 制剂。这种制剂将包括如本文所描述的维生素 D化合物、可释放地结合维生素 D化合物并 且可控地释放维生素 D化合物的基质组分（例如，亲脂性基质）、以及稳定剂（例如，纤维素 化合物）。
[0037] 根据本文的公开内容的稳定化制剂在储存一定时间段之后在体外溶解中释放的 25-羟基维生素 D的量与刚在制造之后和储存之前的相同制剂的溶解实质上没有不同。举 例来说，在一个实施方案中，制剂在暴露于25°C和60%相对湿度的储存条件两个月之后在 体外溶解期间释放的25-羟基维生素 D的量在四小时后的任何给定溶解时间点与在使制剂 暴露于储存条件之前（即，新鲜生产的产品）进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放 的量相比变化30 %或更小。
[0038] 下表提供了在25 °C和60% RH下和替代地在40 °C和75% RH下储存持续初始制造 后的各种时间之后和在溶解测试期间的各种时间处，本发明的实施方案所预期的有利的储 存稳定性