苯烷基羧酸输送剂的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2008年02月08日和发明名称为"苯烷基羧酸输送剂"的 2008800004481. 6号发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及苯烷基羧酸化合物和组合物，其利于活性剂的输送。
【背景技术】
[0003] 用于输送活性剂的传统方法常常受到生物学屏障、化学屏障和物理屏障的严重限 制。通常，这些屏障是由输送得以进行的环境、输送靶标的环境和/或靶标本身导致。生物 活性剂和化学活性剂特别易受这类屏障的影响。
[0004] 在向动物输送生物活性和化学活性的药剂和治疗剂时，屏障由身体产生。物理屏 障的实例是皮肤、脂双层和各种器官膜，其对于某些活性剂具有相对的不渗透性，但在到达 靶标（例如循环系统）之前活性剂必须穿过它们。化学屏障包括，但不限于胃肠（GI)道中 的pH变化和降解酶。
[0005] 这些屏障在经口输送系统的设计中特别重要。如果不是由于生物学屏障、化学屏 障和物理屏障的话，许多生物活性剂或化学活性剂的经口输送将是用于向动物施用这些药 剂的可选路径。通常不适于口服的许多药剂中的一些是生物活性肽或化学活性肽，例如降 钙素和胰岛素；多糖、特别是粘多糖，包括但不限于肝素；类肝素；抗生素；及其它有机物 质。这些药剂可能在胃肠道中受到酸水解、酶的作用等而迅速地失效或被破坏。此外，大分 子药物的尺寸和结构可能妨碍吸收。
[0006] 用于经口施用易受影响的药剂的早期方法依赖于辅剂（例如，间苯二酚和非离 子型表面活性剂，如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚）的共同施用，从而人为地提 高肠壁的渗透性，以及依赖于酶抑制剂（例如，胰腺的胰蛋白酶抑制剂、异氟磷（DFF)和抑 肽酶）的共同施用，以抑制酶促降解作用。脂质体也已经被描述为用于胰岛素和肝素的药 物输送系统。然而，这类药物输送系统的广谱应用受到阻碍，原因在于：（1)所述系统需要 中毒量的辅剂或抑制剂；（2)得不到合适的低分子量荷载物一一即活性剂；(3)所述系统系 统表现出稳定性不佳和储存期不足；(4)所述系统难以制造；(5)所述系统未能保护活性剂 (荷载物）；(6)所述系统使活性剂不利地发生改变；或（7)所述系统不能使活性剂得到吸 收或促进活性剂的吸收。
[0007] 类蛋白微球体已经被用于输送药物。例如，参见美国专利第5, 401，516号、第 5, 443, 841号和第Re. 35, 862号。此外，某些修饰的氨基酸已经被用于输送药物。例如， 参见美国专利第5, 629, 020号、第5, 643, 957号、第5, 766, 633号、第5, 776, 888号和第 5, 866, 536 号。
[0008] 最近，聚合物已经通过连接基团与修饰的氨基酸或其衍生物结合以提供聚合输送 剂。修饰的聚合物可以是任何聚合物，但是优选的聚合物包括，但不限于聚乙二醇（PEG)及 其衍生物。参见，例如国际专利公布第W0 00/40203号。
[0009] 然而，仍需要容易制备并且可以通过各种路径输送大范围的活性剂的简单、廉价 的输送系统。
【发明内容】
[0010] 本发明提供苯烷基羧酸化合物和组合物，其利于活性剂（例如，生物活性剂）的输 送。本发明的输送剂化合物包括具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐：
[0012] 其中
[0013] η 是 1-12，
[0014] 并且f-R5独立地是氢、C「C6烷基、C 2_C4烯基、卤素、C「C4烷氧基、羟基、C 6_(：14芳 氧基或Ci-Q卤烷基（例如c i卤烷基）。
[0015] 根据一个实施方式，η的范围为1到9。例如，η可以是1-9、2-9、3-9、4-9、5-9、6-9、 7-9、8-9、1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-8、7-8 U _7、2-7、3-7、4-7、5-7、6-7 U _6、2-6、3-6、4-6、 5-6、1-5、2-5、3-5、4-5、1-4、2-4、3-4、1-3、2-3 或 1-2〇
[0016] 根据另一个实施方式，R1至R5的至少一个是甲基、甲氧基、羟基或卤素基团（例如， C1 或 F)。
[0017] 也可以使用这些输送剂化合物的混合物。
[0018] 本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本发明的输送剂化合物和至少一种活 性剂（例如生物活性剂）。当与活性剂一起施用时，与无输送剂化合物的情况下施用活性剂 时相比，本申请的输送剂提高了活性剂的生物利用度。
[0019] 还提供了包含本发明的药物组合物的单位剂型。所述单位剂型可以是液体或固体 的形式，例如片剂、胶囊或颗粒，包括粉末或囊剂（sachet)。
[0020] 另一个实施方式是向动物、尤其是需要活性剂的动物施用所述活性剂的方法，其 通过向所述动物施用包含至少一种本发明的输送剂化合物和所述活性剂的药物组合物而 进行。优选的施用途径包括经口途径和结肠内途径，尤其是经口途径。
[0021] 本发明的又一个实施方式是通过向动物施用本发明的药物组合物而治疗疾病或 在动物（例如人）中实现期望的生理效应的方法。
[0022] 本发明的又一个实施方式是通过混合至少一种本发明的输送剂化合物和至少一 种活性剂而制备本发明的药物组合物的方法。
[0023] 本发明的又一个实施方式是提高药物组合物的生物利用度（例如，口服生物利用 度）的方法，所述药物组合物包含活性剂（例如，生物活性剂），所述方法包括向所述药物组 合物中添加本发明的输送剂化合物。
[0024] 具体地，本发明涉及以下各项：
[0025] 1. 一种组合物，其包含：
[0026] ⑷至少一种生物活性剂；和
[0027] (B)至少一种由式I表示的输送剂化合物或其药学上可接受的盐，
[0029] 其中
[0030] η 是 1-12，
[0031] 并且札-馬独立地是氢、C「C6烷基、C 2_C4烯基、卤基、C「C4烷氧基、羟基、C 6_(：14芳 氧基或(；-(：6卤烷基。
[0032] 2.第1项所述的组合物，其中所述输送剂选自4-(4-甲氧基苯基）丁酸、5-(2-甲 氧基苯基）戊酸、5-(3-氟苯基）戊酸、5-(3-甲氧基苯基）戊酸、6-(3-氟苯基）己酸、 3_ (4-叔丁基苯基）丙酸、3-(4-正丁基苯基）丙酸、3-(4-正丙基苯基）丙酸、3-(4-正丙 氧基苯基）丙酸、3-(4-异丙氧基苯基）丙酸、3-(4-正丁氧基苯基）丙酸、3-(3-苯氧基苯 基）丙酸、3-(3-乙氧基苯基）丙酸、3-(3-异丙氧基苯基）丙酸、3-(3-正丁氧基苯基）丙 酸、3-(3-正丙氧基苯基）丙酸、3-(3-异丁氧基苯基）丙酸、3-(4-异丁氧基苯基）丙酸、 4-(4-乙基苯基）丁酸、4-(4-异丙基苯基）丁酸和5-(4-乙基苯基）戊酸，或者其药学上 可接受的盐。
[0033] 3.前述任一项所述的组合物，其中所述输送剂通过连接基团连接至聚合 物，所述连接基团选自-NHC(0)NH-、-C(0)NH-、-NHC(O)-、-00C-、-COO-、-NHC(O) 0-、-oc(o)nh-、-ch2nh-nhch2-、-ch2nhc (〇)〇-、-oc(o)nhch2-、-ch2nhcoch2o-、-0CH 2C(0) NHCH2-、-NHC (0) CH20-、-0CH2C (0) NH-、-NH-、-0-和碳-碳键。
[0034] 4.前述任一项所述的组合物，其中所述生物活性剂是蛋白质、多肽、肽、激素、多 糖、粘多糖、碳水化合物、脂质或其组合。
[0035] 5.前述任一项所述的组合物，其中所述生物活性剂选自：阿加曲班、BIBN-4096BS、 生长激素、人生长激素、重组人生长激素（rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放 激素、生长激素释放因子、胰高血糖素、干扰素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介 素-1、白介素_2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因 子（IGF)、IGF-1、肝素、普通肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、 超低分子量肝素、降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素；促红细胞生成素（ΕΡ0)、心 房钠尿素、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺 激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶；血小板生成 素、非格司亭、前列腺素、环孢菌素、后叶加压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万古霉 素、去铁草酰胺（DFO)、甲状旁腺素（PTH)、PTH的片段、胰高血糖素样肽1 (GLP-1)、抗微生 物剂、抗真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇（PEG)修饰的衍 生物；镓或镓盐；胰高血糖素；扎那米韦、舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫罗曲 坦、依立曲坦、醋酸卡泊芬净、CPHPC、siRNA及其任何组合。
[0036] 6.前述任一项所述的组合物，进一步包含至少一种酶抑制剂。
[0037] 7.前述任一项所述的组合物，其中所述生物活性剂选自胰岛素、促黄体生成激素 释放激素、肝素、重组人生长激素、胰高血糖素、醋酸卡泊芬净、降钙素、PTH、扎那米韦、促红 细胞生成素、这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇（PEG)修饰的衍生物，以及它 们的任何组合。
[0038] 8.第7项所述的组合物，其中所述生物活性剂是胰岛素。
[0039] 9.前述任一项所述的组合物，其中输送剂与活性剂的重量比范围为约1000:1至 1:10〇
[0040] 10.第9项所述的组合物，其中所述输送剂与活性剂的重量比范围为约800:1至约 10:1〇
[0041] 11.制备药物组合物的方法，包括将至少一种第1-2项所述的输送剂化合物与生 物活性剂混合。
[0042] 12.第11项所述的方法，其中所述生物活性剂是蛋白质、多肽、肽、激素、多糖、粘 多糖、碳水化合物、脂质或其任何组合。
[0043] 13.第12项所述的方法，其中所述生物活性剂选自：阿加曲班、BIBN-4096BS、生长 激素、人生长激素、重组人生长激素（rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素、 生长激素释放因子、胰高血糖素、干扰素 、α -干扰素 、β -干扰素、γ-干扰素、白介素 -1、白 介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF)、 IGF-1、肝素、普通肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子 量肝素、降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素；促红细胞生成素（ΕΡ0)、心房钠尿素、 抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激 素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶；血小板生成素、非格司 亭、前列腺素、环孢菌素、后叶加压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万古霉素、去铁草 酰胺（DF0)、甲状旁腺素（PTH)、PTH的片段、胰高血糖素样肽1 (GLP-1)、抗微生物剂、抗真 菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇（PEG)修饰的衍生物；镓或 镓盐；胰高血糖素；扎那米韦、舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、依立曲 坦、醋酸卡泊芬净、CPHPC、siRNA及其任何组合。
[0044] 14. 一种单位剂型，其包含：
[0045] ㈧第1-2项所述的输送剂；和
[0046] (B)生物活性剂；和
[0047] (C) (a)赋形剂，
[0048] (b)稀释剂，
[0049] (c)崩解剂，
[0050] (d)润滑剂，
[0051] (e)增塑剂，
[0052] (f)着色剂，
[0053] (g)酶抑制剂，
[0054] (h)给药载体，或
[0055] ⑴其任何组合。
[0056] 15.第14项所述的单位剂型，其中所述生物活性剂包括至少一种蛋白质、多肽、 肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂质。
[0057] 16.第15项所述的单位剂型，其中所述生物活性剂选自：阿加曲班、BIBN-4096BS、 生长激素、人生长激素（hGH)、重组人生长激素（rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素 释放激素、生长激素释放因子、干扰素、胰高血糖素 、α -干扰素 、β -干扰素 、γ -干扰素、白 介素-1、白介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长 因子、胰岛素样生长因子-1、肝素、普通肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低 分子量肝素、超低分子量肝素、降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素；促红细胞生成 素、心房钠尿素、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促 性腺激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶；血小板 生成素、非格司亭、前列腺素、环孢菌素、后叶加压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万 古霉素、去铁草酰胺、甲状旁腺素、ΡΤΗ的片段、胰高血糖素样肽1 (GLP-1)、抗微生物剂、抗 真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇修饰的衍生物；镓或镓盐； 胰高血糖素、扎那米韦、舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、醋 酸卡泊芬净、CPHPC、siRNA及其任何组合。
[0058] 17.第16项所述的单位剂型，其中所述生物活性剂选自胰岛素、促黄体生成激素 释放激素、肝素、重组人生长激素、胰高血糖素、醋酸卡泊芬净、降钙素、甲状旁腺素、扎那米 韦、促红细胞生成素或其组合。
[0059] 18.第17项所述的单位剂型，其中所述生物活性剂是胰岛素。
[0060] 19.第17项所述的单位剂型，其中所述生物活性剂是胰高血糖素。
[0061] 20.第14-19中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含给药载体，所述给 药载体包括片剂、胶囊、粉末或液体。
[0062] 21.第20项所述的单位剂型，其中所述给药载体是选自水、1，2-丙二醇、乙醇和其 任何组合的液体。
[0063] 22.将生物活性剂施用给需要所述生物活性剂的动物的方法，所述方法包括向所 述动物经口施用第1-10任一项所述的组合物。
[0064] 23.将生物活性剂施用给需要所述生物活性剂的动物的方法，所述方法包括向所 述动物经口施用第14-21任一项所述的单位剂型。
[0065] 24.将生物活性剂施用给需要所述生物活性剂的动物的方法，所述方法包括采用 以下方式向所述动物施用第1-10任一项所述的组合物：鼻内施用、舌下施用、十二指肠内 施用、皮下施用、口腔施用、结肠内施用、直肠施用