木蝴蝶苷b的应用及含木蝴蝶苷b的药物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，特别涉及木蝴蝶苷B的应用及含木蝴蝶苷B的药 物。
【背景技术】
[0002] 木蝴蝶为一种常用的中药，《中国药典》收载其来源为紫葳科植物木蝴蝶的干燥成 熟种子，也被称为千张纸。木蝴蝶性味苦、甘、凉，入肺、肝、胃经，有清肺利咽止咳、疏肝和胃 以及生肌之效。现代医学研究表明，木蝴蝶具有镇痛、抗炎、抗菌、抗氧化、抑制病毒及肿瘤 生长等多种药理作用，但是，但是还不能确定哪一个组分发挥的主要作用。研究发现，木蝴 蝶化学成分复杂，包括黄酮及其苷类化合物、对羟基苯乙醇、环己醇、紫檀碱及挥发油等，以 黄酮及其苷类化合物为主。
[0003] 从木蝴蝶植物中分离得到三十多种黄酮类化合物：黄芩苷元、白杨素、千层纸苷、 粗毛豚草素、5-羟基-6, 7-二甲氧基黄酮、木蝴蝶苷A、木蝴蝶苷B等。木蝴蝶苷B，（Oroxin B，0B)，是其中的主要成分之一，其分子式为C27H3Q015，分子量为594. 52,具有式I所示结构；
[0005] MAPKs信号转导通路存在于大多数的细胞内，是真核生物信号传递网络中的重 要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用，也是细胞内应激-反应 体系的关键信号通路，具有生物进化的高度保守性。MAPKs信号转导通路包括:MAP激酶 (MAPK)、MAPK 激酶（MEK、MKK 或 MAPK 激酶）和 MEK 激酶（ΜΕΚΚ、MKKK 或 MAPK 激酶激酶）。 研究发现存在多条MAPKs信号转导通路途径：Ras-Raf-ERK途径、JNK途径、p38MAPK途径、 ERK5/BMK1 途径。针对 p38MAPK 途径，其包括 4 种激酶：PAK(MAPKKKK)、MLK(MAPKKK、MKKK 或 ΜΕΚΚ)、MKK3/6/4 (MAPKK、MKK 或 MEK)、p38MAPK (MAPK)，它们构成了一个连续的蛋白激酶 反应链，控制多种转录因子的基因表达活性。研究发现，P38MAPK途径在多种疾病的发生、 发展中都发挥一定作用，所以对该途径的研究具有十分重要的意义。目前，还没有关于木蝴 蝶苷B对这一途径的作用的研究报道。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明的发明目的在于提供木蝴蝶苷B的应用及含木蝴蝶苷B的药物， 本发明发现木蝴蝶苷B通过激活细胞中应激-反应体系的MKK3-P38通路，促进关键抑瘤基 因 -DNA 损伤-诱导转录因子 3 (DNA-damage-inducible transcript3, DDIT3)的表达，特异 性地激活细胞内内质网应激和肿瘤细胞胀亡，从而起抗癌效应，其能诱导淋巴瘤细胞灾难 性空泡和胀亡，有效地降低肿瘤细胞的致瘤性，且对正常淋巴细胞无明显抑制作用，能够应 用于制备防治肿瘤的药物。
[0007] 为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下的技术方案：
[0008] 本发明提供了木蝴蝶苷B在制备MKK3激动剂中的应用。
[0009] 本发明还提供了木蝴蝶苷B在制备P38激动剂中的应用。
[0010] 本发明还提供了木蝴蝶苷B在制备DDIT3促进剂中的应用。
[0011] 本发明还提供了木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用。
[0012] 本发明中的MKK3激动剂是指能够促进MKK3的表达、使MKK3磷酸化或激活的药物 或药物组合物，但不局限于药物或药物组合物。研究报道MKK3与肿瘤和免疫性疾病相关。
[0013] 本发明中的P38激动剂是指能够提高P38磷酸化水平的药物或药物组合物，但不 局限于药物或药物组合物。研究报道P38与肿瘤、炎症和神经退行性病变等疾病相关。
[0014] 本发明中的DDIT3促进剂是指能够提高DDIT3基因表达水平，进而提高DDIT3含 量的药物或药物组合物，但不局限于药物或药物组合物。研究报道DDIT3与多种恶性肿瘤 和细胞凋亡等相关。
[0015] 本发明首次揭示了木蝴蝶苷B在体内外具有很好的抗癌作用。抗癌机制研究显 示，木蝴蝶苷B能选择性诱导淋巴瘤细胞灾难性空泡和胀亡，有效地降低肿瘤细胞的致瘤 性；其分子机制是通过激活淋巴瘤细胞中应激-反应体系的MKK3-P38通路，促进关键抑瘤 基因-DNA损伤诱导转录因子3 (DNA-damage-inducible transcript3，DDIT3)的表达和肿 瘤抑制活性，从而有效地起抗癌效应。实验结果发现，木蝴蝶苷B -方面能够有效促进MKK3 的高表达，另一方面使其磷酸化和激活，所以，木蝴蝶苷B可以用于制备MKK3激动剂。实验 结果还发现，木蝴蝶苷B作用于淋巴瘤细胞之后，P38的磷酸化水平显著增加，所以，木蝴蝶 苷B可以用于制备P38激动剂。实验结果还发现，木蝴蝶苷B通过激活DDIT3基因启动子， 促进了 DDIT3表达，所以，木蝴蝶苷B可以用于制备DDIT3促进剂。体外实验和体内效果实 验都证实了，木蝴蝶苷B具有良好的抗癌作用，可以用于制备防治肿瘤的药物。
[0016] 优选地，本发明提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用中，所针对的 肿瘤为恶性肿瘤。
[0017] 优选地，本发明提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用中，所针对的 恶性肿瘤为恶性淋巴瘤。
[0018] 优选地，本发明提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用中，所针对的 恶性淋巴瘤为：恶性B细胞淋巴瘤、恶性T细胞淋巴瘤。其中，恶性B细胞淋巴瘤具体为何 杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤；恶性T细胞淋巴瘤具体为T细胞淋巴瘤或NK细胞淋巴 瘤。鉴于临床上淋巴瘤病人大多数属于恶性B细胞淋巴瘤，在本发明的一些实施例中，所针 对的恶性淋巴瘤具体为恶性B淋巴瘤。
[0019] 在本发明的一些实施例中，本发明提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中 的应用中，所针对的恶性肿瘤为白血病、黑色素瘤、胶质瘤、脑星形胶质母细胞瘤、胃癌、盲 肠腺癌、胶质母细胞瘤、恶性胚胎横纹肌瘤、骨肉瘤、肝癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢 癌、乳腺浸润性导管癌、肾上腺神经母细胞瘤或骨髓瘤。
[0020] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物 中的应用中，所针对的恶性肿瘤为白血病、黑色素瘤、胶质瘤、脑星形胶质母细胞瘤、胃癌、 盲肠腺癌、胶质母细胞瘤、恶性胚胎横纹肌瘤或骨肉瘤。
[0021 ] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物 中的应用中，所针对的恶性肿瘤为白血病、黑色素瘤或胶质瘤。
[0022] 本发明提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用中，所针对的白血病 为：淋巴细胞异常引起的白血病或髓细胞异常引起的白血病。淋巴细胞异常引起的白血病 具体为T淋巴细胞白血病、B淋巴细胞白血病。髓细胞异常引起的白血病为原髓细胞白血 病、慢性髓原白血病、单核细胞白血病、巨核细胞白血病。优选为T淋巴细胞白血病和B淋 巴细胞白血病。
[0023] 本发明还提供了一种药物，该药物包括木蝴蝶苷B和药学上可接受的辅料。
[0024] 本发明提供的药物可以选自以下任何方式给药：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔 给药、局部给药、非肠道给药（如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注 射或输入；或借助一种外置的储器用药），其中优选为口服、肌肉、腹膜内或静脉内用药方 式。
[0025] 本发明提供的药物的药物剂型可以是液体剂型或非液体剂型。液体剂型可以是真 溶液、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型或混悬剂。非液体剂型可以是片剂、胶囊剂、滴丸、气雾 剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针、包合物、埋植剂、贴剂或擦剂。在液体剂型中，更优 选为注射剂、混悬剂、糖浆剂或乳剂。在非液体制剂中，更优选为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0026] 优选地，本发明提供的药物的药物制剂中，当该药物的药物制剂为液体剂型时，药 学上可接受的辅料包括分散润湿剂、乳化剂、载体、防腐剂、稳定剂。
[0027] 优选地，本发明提供的药物的药物制剂中，当该药物的药物制剂为非液体剂型时， 药学上可接受的辅料包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或稳定剂。
[0028] 优选地，本发明提供的药物中，以质量百分比计，其中木蝴蝶苷B的含量为51%~ 99. 5%。更为优选地，其中木蝴蝶苷B的含量为51 %~95%。
[0029] 本发明提供的含木蝴蝶苷B的药物，当制成各种剂型的口服胶囊剂药物时，成人 口服，常用剂量一次80mg，1日3次，最大剂量的木蝴蝶苷B含量应为每天240mg，饭后服用， 儿童用药酌情减量。但也可以不按照上述的剂量，而根据治疗对象的种类和体重、疾病的性 质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
[0030] 本发明提供了木蝴蝶苷B的应用及包含木蝴蝶苷B的药物，木蝴蝶苷B可以用于 制备防治肿瘤的药物、MKK3激动剂、P38激动剂、DDIT3促进剂。本发明证实了木蝴蝶苷B在 体内外具有很好的抗癌作用，尤其是在体内对恶性淋巴瘤具有较强的抑制作用，且无明显 地毒副作用。本发明还提出其抗癌机制为：木蝴蝶苷B能选择性诱导淋巴瘤细胞灾难性空 泡和胀亡，有效地降低肿瘤细胞的致瘤性；其分子机制是通过激活淋巴瘤细胞中应激-反 应体系的MKK3-P38通路，促进关键抑瘤基因 DDIT3的表达，特异性地激活细胞内内质网应 激和肿瘤细胞胀亡，从而起抗癌效应；对正常淋巴细胞无明显抑制作用，还能适度地升高体 内血液中白血病和血小板。所以，木蝴蝶苷B能够应用于制备防治肿瘤的药物、MKK3激动 剂、P38激动剂、DDIT3促进剂。
【附图说明】
[0031] 图1示实施例2中实验结果，其中：图1A示不同浓度木蝴蝶苷B对Raji和Namalwa 细胞体外增殖的影响，曲线1为Namalwa细胞，曲线2为Raji细胞；图1B示不同浓度木蝴 蝶苷B对人淋巴母细胞HMY2-CIR细胞增殖的影响；图1C示不同浓度木蝴蝶苷B对人正常 外周血单核细胞细胞增殖的影响；
[0032] 图2示实施例3实验结果，其中：图2A示不同浓度的木蝴蝶苷B作用48h的Raji 细胞的集落形成实验；1代表对照；2代表木蝴蝶苷B的浓度为5 μ mol/L ;3代表木蝴蝶苷B 的浓度为10 μ mol/L ;4代表木蝴蝶苷B的浓度为20 μ mol/L ;图2B示各组别的集落数目；
[0033] 图3示实施例4中各个组别肿瘤生长情况实验结果，其中：图3A为各个组别肿瘤 体积变化，曲线1为对照组，曲线2为给药组；图3B为第28天时，各个组