含有无定形cddo-me的延迟释放口服组合物的利记博彩app
【专利说明】含有无定形CDDO-ME的延迟释放口服组合物
[0001] 本申请是2011年8月8日进入中国国家阶段、申请号为201080007105.X、申请日 为2010年2月12日、发明名称为"含有无定形⑶DO-ΜΕ的延迟释放口服组合物"的发明专 利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的夺叉引用
[0003] 本申请要求2009年2月13日提交的、美国临时申请第61/152, 608号根据35U. S.C. § 119(e)的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本申请公开的内容中。
【背景技术】
[0004] 在临床前研究和人类临床试验中，合成的三砲系化合物bardoxolone甲基（也称 为CDDO-Me和"RTA 402"）已表现出有效的抗炎和抗肿瘤性质。具体而言，在患有晚期癌症 的患者中，bardoxolone甲基已表现出显著的抗癌活性并且在患有由2型糖尿病导致的慢 性肾疾病的患者中，已表现出改善肾功能、胰岛素抗性、血糖控制以及全身心血管疾病的治 疗措施的能力。
[0005] 在这些研究中，以多种剂量每天一次口服给药结晶形式（"A型"）的bardoxolone 甲基。除了在这些研究中所记录的明显的临床效力之外，A型bardoxolone甲基还表现出 良好的耐受性曲线，具有非常少的记录的药物相关副作用。
[0006] 然而，这些研究中的药代动力学数据说明A型bardoxolone甲基具有相对低的口 服生物利用度。幸运地是，bardoxolone甲基的非结晶形式（"B型"）也已被识别，其与A 型相比表现出显著较高的口服生物利用度。
[0007] 完全理解的是，改善的口服生物利用度是药物制剂的理想性质，因为改善的口服 生物利用度降低了活性物质的每剂量成本并且与已知的施用最少量的药物以产生期望效 果的一般药物原则一致。相反，低水溶性已被认为是制药工业所面临的巨大挑战，低水溶性 导致潜在的待用药物的口服生物利用度较低。
[0008] 事实上，早期开发中，由于低溶解性，大约25%至30%的化合物具有较低的生物 利用度。美国食品药品管理局已采用了生物制药学分类体系（BCS)，该体系根据溶解性和膜 渗透性对意在用于口服的药物进行分类。难溶的但膜可渗透性较高的药物构成大部分的待 用药物并且称为BCS 2类药物。对于意在用于口服的这类药物而言，有效生物利用度的改 善可偶尔地通过单独地改变药物的溶解性曲线来进行或通过在合适的药物组合物中使用 功能性赋形剂改变药物的溶解性曲线来进行。
[0009] 已发展了许多技术来改善一些待用药物的溶解性，所述待用药物是潜在安全的且 有效的。已经开发的一种这样的技术是单独地或在聚合物基质中使用药物的无定形形式来 配制药物。虽然，已记载了相对于相应药物的结晶形式，无定形形式的水溶性得以改善，但 是，这样的体系本质上不稳定并且可转变为它们热力学上更稳定的结晶状态。因此，进行大 量研究和实验来界定可产生具有可接受的贮藏期限的剂型的制剂体系。
[0010] 因为，在生理介质中溶解速度和溶解性通常在上消化道体系中较高，含有无定形 药物的制剂（如果可研制的话）相对于那些含有相应药物的结晶形式的制剂通常在体内表 现不同。已报道含有无定形药物的制剂产生生物利用度提高并且在相同剂量基础上含有无 定形药物的制剂具有的曲线下面积（AUC)值比含有药物的相应结晶形式的制剂的曲线下 面积（AUC)值高若干倍。虽然，对于药物的无定形形式而言，这并非不寻常，但是，一旦吸收 进入一般循环，为了表现出类似的代谢、分布以及排泄曲线，与药物的结晶对应物相比，含 有无定形药物的制剂中，达到最大血药浓度的时间（Tmax)和观察到的最大浓度（Cmax)通 常显著改变。
[0011] 如果在某一限定血药浓度以上药物表现出毒性或与不良事件的频率增加有关，那 么，维持治疗的血药水平稳定地低于该限定水平可能是极为重要的。因此，即使药物具有宽 的治疗窗口并且是安全的且有效的，如果长期服用药物，Cmax或Tmax曲线的控制可能是重 要的。更加一般而言，如果特定血药浓度曲线与安全性和效力的理想曲线有关，那么，含有 相同活性成分的可选剂型是有用的，从而产生可比较的血药浓度曲线。
【发明内容】
[0012] 鉴于上述内容，根据本发明的一个方面，本发明提供固体剂型，所述固体剂型包含 (A)由无定形bardoxolone甲基构成的颗粒，和（B)与所述颗粒（A)混合的由至少一种诸如 基于纤维素的赋形剂之类的亲水性粘合剂构成的颗粒，其中，颗粒（A)构成治疗有效量的 bardoxolone甲基。合适的基于纤维素的赋形剂的示范性的类别为。烷基羟甲基纤维 素，例如，甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素以及醋酸纤维素；芳基羟甲基纤维素；以及取代的芳基羟甲基纤维素。可选地，亲水 性粘合剂可以是天然生成的碳水化合物聚合物或阴离子聚合物。
[0013] 在本发明的一种实施方式中，颗粒（A)基本上由无定形bardoxolone甲基构成。在 另一实施方式中，颗粒（A)在玻璃状基质中由无定形bardoxolone甲基的固体分散体构成， 例如，所述颗粒（A)可作为下述方法的产物来获得，所述方法包括喷雾干燥bardoxolone甲 基和甲基丙烯酸酯共聚物的混合物。这样的喷雾干燥可包括例如，使用bardoxolone甲基 和甲基丙烯酸酯共聚物的4:6混合物。
[0014] 根据本发明，本文所述的固体剂型中的亲水性粘合剂的比例可以为总制剂的约 1%至约40% (w/w)，例如，总制剂的约2%至约20% (w/w)、约4%至约10% (w/w)、约5% 至约 7. 5% (w/w)或约 7%至约 7. 5% (w/w)或 7% (w/w)。
[0015] 本发明的制剂相对于缺乏亲水性粘合剂的制剂表现出改良的Cmax曲线。更加具 体而言，本发明的制剂产生的Cmax比含有无定形分散体但缺乏亲水性粘合剂的可比较的 制剂所获得Cmax显著较低。本发明的制剂与基于bardoxolone甲基的结晶形式的制剂相 比保持了较高的口服生物利用度的优势。
【附图说明】
[0016] 图1是通过将不同的RTA-402制剂单一剂量口服给药于食蟹猴获得的生物利用度 数据的示意图。
[0017] 图2是使用食蟹猴，分别含有5. 0%和7. 5%羟丙基甲基纤维素的不同的RTA402 制剂获得的比较的药代动力学数据的示意图。
【具体实施方式】
[0018] 使用了含bardoxolone甲基（B型）的无定形分散体的各种制剂的临床前研究表 明改善的口服生物利用度与Cmax相对于A型物质的显著增加有关，并且与在相同剂量下总 血药浓度曲线与A型的总血药浓度曲线显著不同有关。鉴于临床研究中A型bardoxolone 甲基获得的显著的效力和良好的耐受性，本发明的发明人试图识别含有bardoxolone甲基 的无定形分散体的制剂，该bardoxolone甲基的无定形分散体将保持改善的口服生物利用 度的优势同时产生与A型相关血药浓度曲线更加类似的血药浓度曲线。这将提供更大的置 信度，在随后的临床研究中这种制剂的效力和耐受性曲线可与使用A型物质的研究中所观 察到的效力和耐受性曲线一致。
[0019] 凭借研究，本发明的发明人发现含有作为添加剂的一种或一种以上亲水性粘合剂 (例如，基于纤维素的粘合剂（例如轻丙基甲基纤维素））的bardoxolone甲基的固体分散 体的改良制剂表现出期望的性质。认为这些亲水性粘合剂调节溶解速度，不仅仅提供比A 型物质的口服生物利用度高几倍的口服生物利用度，口服给药后，还提供比先前的B型制 剂低的Cmax。因此，本发明的制剂产生与A型物质相关PCC更加类似的总血药浓度曲线 (PCC) 〇
[0020] 在动物研究中，基于与亲水性粘合剂混合的B型微粉化固体分散体的制剂相对于 含有相同剂量的结晶bardoxolone甲基制剂表现出显著较高的Cmax值。因此，与结晶形式 相比较，亲水性粘合剂的加入没有对ba