治疗c型肝炎病毒感染的医药组合物的利记博彩app
【专利说明】治疗C型肝炎病毒感染的医药组合物
【背景技术】
[0001] C型肝炎病毒（HCV)是一种小型包膜RNA病毒，影响全球近170万人口，为C型肝 炎及肝病的主要病因。HCV感染导致慢性肝病、肝硬化及相关并发症，包括肝功能衰竭、肝门 脉高压及肝癌发生。
[0002] 慢性HCV治疗的主要目标在于消灭病毒并防止潜在威胁生命的并发症发生。慢性 HCV治疗的主流是聚乙二醇化的IFN-a (PEGylated IFN-a)及雷巴威林（ribavirin)。然 而，上述化合物的耐受性差，且可能最终产生不理想的缓解率及高不良反应发生率，包括类 流感症状、抑郁症及贫血。对于全世界人口的主要基因型的基因型1的感染，其持续病毒清 除率仅40-50%。
[0003] 因此，对于C型肝炎的研究发展而言，提升特异性抗病毒治疗的效果及更佳的耐 受性是一项重大的公共卫生目标。
[0004] 发明概述
[0005] 本发明意外发现当某些抗HCV化合物（譬如DBPR110及DBPR111)与一种或 以上的HCV抑制剂（譬如特拉普韦（telaprevir)、波西普韦（boceprevir)、索非布 韦（sofosbuvir)、雷巴威林及干扰素-a)结合使用时，对于抑制HCV能产生协同效应 (synergistic effect)〇
[0006] 因此，本发明涉及一种治疗C型肝炎病毒的方法。该方法包括向有需要的主体给 予（a)有效剂量的至少一 HCV抑制剂，其选自由HCV NS3抑制剂、HCV NS5B抑制剂、雷巴威 林（ribavirin)以及干扰素-a (IFN-a)所组成的组；以及（b)有效剂量的如下文所述的 抗HCV化合物。举例来说，该抗HCV化合物是DBPR110或DBPR111。
[0007] 本发明的细节及实施例将于下文中详加描述。由文中描述及权利要求书可显而易 见地了解本发明其它特征、目的及优点。
[0008] 发明详细说明
[0009] 本发明是一种治疗HCV感染的方法。该方法包括向有需要的主体给予（a)有效剂 量的至少一HCV抑制剂，其选自由HCV NS3抑制剂、HCV NS5B抑制剂、雷巴威林（ribavirin) 以及干扰素-a (IFN-a)所组成的组；以及（b)有效剂量的抗HCV化合物，其如式（I)所 示：
[00101
[0011] 在式⑴中，A；§ B是
s
5-C及D各自独立为亚芳基或亚杂芳基；每一 札、R2、R3、R4、馬及R6各自独立为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、 卤素、杂环烯基、氛基或硝基；每一R/及!^各自独立为氣、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环 烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；每一馬和R:。各自独立为氣或烷基；每一R^及R12各 自独立为氣、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；每一Xi 及x2各自独立为C(0)或C(S);每一YJPY2各自独立为：被删除的、S0、S02、C(0)、C(0)0、 C(0)NRa、C(S)NRaSSO2NRa，其中Ra是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每一m及 n各自独立为0、1、2、3或4;每一p及q各自独立为0或1 ;每一r及t各自独立为1、2或 3 ;且每一u及v各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
[0012] 举例来说，该抗HCV化合物如下式（II)所示：
[0013]
[0014] 于其它实施例中，该抗HCV化合物如下式（III)所示：
[0015]
[0016] 上述抗HCV化合物可包括一种或以上的下述特征。A及B分别为：及D 分别为亚苯基。别为C(0)。Yi&Y2各自独立为S02、C(0)或C(0)0。
馬及1?8分 别为苯基。Rn及R12分别各自独立为C15烷基或C35环烷基。t及r分别为2。A与B不同。 p、m、n、q、u及v分别为0。p、m、n及q分别为0,u及v分别为1，且1?5及1?6分别为F。
[0017] 上述抗HCV化合物描述于美国专利申请号12/958, 734(公开号为 US2011/0136799)。
[0018] 「烷基」一词是指直链或支链的单价烃基，其包含1-20个碳原子（如：C「C1Q)，烷基 举例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及第三丁基。「烯基」一词 是指直链或支链的单价或二价碳氢基团，其包含2-20个碳原子（如：C2-C1(])及一个以上的 双键，烯基举例包括但不限于：乙烯基、丙烯基及烯丙基（allyl)。「炔基」一词是指直链或 支链的单价烃基，其包含2-20个碳原子（如：C 2-C1(])及一个以上的参键。炔基举例包括但 不限于：乙炔基、1-丙炔基、1-及2- 丁炔基及1-甲基-2- 丁炔基。
[0019] 「环烷基」一词是指单价或二价饱和碳氢环结构，其具有3至30个碳原子（如： C3_C 12)。环烷基举例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。「环 烯基」一词是指单价或二价非芳香性碳氢环结构，其具有3至30个碳原子（如：C 3-C12)及 一个以上的双键。举例包括：环戊烯基、环己烯基及环庚烯基。「杂环烷基」一词是指单 价或二价非芳香性5-8元单环结构、8-12元双环结构或11-14元三环结构，其具有一个 以上的杂原子（如0、N、S或Se)，杂环烷基举例包括但不限于：哌嗪基（piperazinyl)、 P比略烷基（pyrrolidinyl)、二恶烷基（dioxanyl)、吗啉基（morpholinyl)及四氢咲喃基 (tetrahydrofuranyl)。「杂环烯基」一词是指单价或二价非芳香性5_8元单环结构、8_12 元双环结构或11-14元三环结构，其具有一个以上的杂原子（如0、N、S或Se)及一个以上 的双键。
[0020] 「芳基」一词是指单价6碳单环状、10碳双环状、14碳三环状芳香环结构，芳基举 例包括但不限于：苯基、萘基及蒽基。「亚芳基」一词是指二价6碳单环状（譬如亚苯基）、 10碳双环状（譬如亚萘基）、14碳三环状芳香环结构。「杂芳基」一词是指单价芳香性5-8 元单环、8-12元双环或11-14元三环结构，其具有一个以上的杂原子（如0、N、S或Se)，杂 芳基举例包括但不限于：吡啶基（pyridyl)、咲喃基（furyl)、咪唑基（imidazolyl)、苯并咪 P坐基（benzimidazolyl)、啼啶基（pyrimidinyl)、噻吩基（thienyl)、喹啉基（quinolinyl)、 口引噪基（indolyl)及噻唑基（thiazolyl)。「亚杂芳基」一词是指二价芳香性5-8元单环、 8-12元双环或11-14元三环结构，其具有一个以上的杂原子（如0、N、S或Se)。
[0021 ] 上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、亚芳基、杂 芳基及亚杂芳基，包括经取代及未经取代的两种基团。在环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环 烯基、芳基及杂芳基上的可能的取代基，举例包括但不限于。烷基（如三氟甲基）、 Q-Ci。烯基、c 2-c16炔基（如芳基炔基）、C 3-(：2。环烷基、C 3-(：2。环烯基、c「c2。杂环烷基、 Ci-Q。杂环烯基、c i-Ci。烷氧基、芳基（如卤代芳基或经卤素取代的芳基）、芳氧基、杂芳基、 杂芳氧基、氨基烧氨基、芳氨基、羟基、卤素、氧代（0 =)、硫代（S =)、硫基（thio)、 娃烷基（silyl)、Q-Ckj烧硫基、芳硫基、C「C1Q烧磺酰基（alkylsulfonyl)、芳磺酰基 (arylsulfonyl)、酉先基胺（acylamino)、氨基酉先（aminoacyl)、氨基硫酉先（aminothioacyl)、 脒基（amidino)、硫醇基（mercapto)、酰氨基（amido)、硫脲基（thioureido)、硫氰酸 基（thiocyanato)、磺酰氨基（sulfonamido)、胍基（guanidine)、脲基（ureido)、氰基、 硝基、酰基、硫酰基、酰氧基（acyloxy)、脲基（carbamido)、氨甲酰基（carbamyl)、羧基 (carboxyl)及羧酸酯基。另一方面，在烷基、烯基或炔基上的可能取代基，包括Q-Ckj烷基 之外的所有上述取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基及杂芳基亦可互相稠 合。
[0022] 如果可以实施的话，上述稠合多环化合物不仅包括化合物本身，也包括其盐类、其 溶剂化物以及其前驱药。举例而言，多环化合物上带有正电的基团（例如氨基）可与阴离 子形成盐类，而适合的阴离子包含氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磺胺酸根、硝 酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、醛糖酸根、戊二酸根、苹果酸根、 马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸 根。同样，多环化合物上带有负电的基团（例如羧酸根）可与阳离子形成盐类，而适合的阳 离子包含钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及铵离子（如四甲基铵离子）。该多环化合物亦 包含那些含有四级氮原子的盐类。前驱药形式举例包含：酯类及其它医药上可接受的衍生 物，根据向主体的给药方式，其能够提供活性多环化合物。
[0023] 较佳为，于本治疗方法中所使用的抗HCV化合物为DBPR110,其具有以下结构：
[0024]
[0025] 另一较佳抗HCV化合物为DBPR111，其具有以下结构：
[0026]
[0027] 上述抗HCV