可吞咽的n-乙酰半胱氨酸片剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有高含量N-乙酰半胱氨酸（NAC)的可吞咽的片剂，特别是不存在硫 磺气味的片剂。
【背景技术】
[0002] 已知NAC是具有粘液溶解作用的物质，其降低粘液的粘度，破坏糖蛋白中的二硫 键。
[0003] NAC通常通过局部或口服以气雾剂、糖浆剂、颗粒或片剂的形式施用。
[0004] NAC是酸性分子，其特征在于令人不愉快的味道和硫磺气味，即在包含NAC的药物 生产阶段和在主要容器中的储存过程中变得较为强烈的气味。
[0005] 在口服施用后，在男性中，NAC快速和完全地被胃肠道吸收（DeCaro，L.，Ghizzi，A .,Costa,R.等人Pharmacokinetics and bioavailability of oral acetylcysteine in healthy volunteers. Arzneim. Forsch.1989 ；39:382-385)〇
[0006] 这种用于肺部组织和支气管分泌物的分子的特定趋向性使得它能够在服用药物 后约3小时达到药理学活性浓度。NAC及其代谢物的消除主要通过肾进行。
[0007] NAC可以用于呼吸道的慢性疾病过程中，所述呼吸道慢性疾病在意大利是第三位 最常见的死亡原因，并且在欧盟中是疾病的主要原因。慢性阻塞性肺病（C0PD)是主要原 因；将其定义为可预防的和可治疗的肺部疾病，其特征在于持续性的气流支气管阻塞，通常 与显著的肺外症状相关，其可以促成个体患者的严重的临床表现。
[0008] 20%的年龄超过65岁的意大利人群具有C0PD，但是在年轻人中也并非是可忽略 不计的问题，即已经从流行病学研究中发现，10 %的20至44岁的年轻人在不曾发生支气管 阻塞的情况下存在咳嗽和咳痰，而3. 6%存在晚期支气管阻塞的症状。
[0009] 与任何逻辑性预期无关，C0PD的总发生率在发展中国家中吸烟习惯（发生所述疾 病的主要危险因素）的后果明显时显著地增加，并且已经很高的成本与人群老龄化成正比 例地增加，增加了发生率和现有医学治疗和公共卫生成本。
[0010] coro是一种复杂的疾病，其中许多要素牵涉其起源，包括粘膜分泌过多、氧化性应 激以及气道和肺炎症。
[0011] 吸烟和其它危险因素（职业性地暴露于粉尘、气体和吸烟；环境污染，且特别是在 发展中国家；家庭污染物）引发支气管肺和全身性的炎症应答，并且甚至能够在一旦除去 刺激剂（例如在停止吸烟习惯之后）仍然能维持其自身。近期研究明确地显示，在C0PD 中，炎症不限于肺，而是能在全身发现，因此，产生肺外临床征候，包括肌无力、心血管系统 疾病、骨质疏松症、高血压、抑郁症、认知功能衰退、睡眠障碍、性功能障碍和糖尿病。
[0012] 氧化性应激显然在疾病的发病机制中起重要作用；在吸烟者和具有C0PD的患者 中，在氧化剂与抗氧化剂之间存在有利于前者的失衡。C0PD的发病机制的重要特征还在于 吸香烟带来的作为重要抗氧化剂的谷胱甘肽（GSH，还原型谷胱甘肽）在肺泡和肺中的产生 减少。
[0013] 在受coro侵害的患者中，还存在杯状细胞和粘膜下腺过度产生粘液，其蓄积在气 道中产生大量的功能性后果：粘膜纤毛清除减少、气道阻塞和倾向于反复呼吸道感染。
[0014] 实际上，C0PD的特征通常在于其中症状再次变成急性的发作，在此过程中，存在炎 症和氧化性过程的扩增，这通常导致住院，尤其是在具有多种严重疾病的患者中，结果是死 亡率的显著增加（在2年时，为49%，与肺癌类似），导致生活质量恶化并且增加直接和间 接花费。
[0015] 粘膜活性剂（Mucoactiveagents)能够改变支气管分泌物的物理和化学特性，有 助于其咳出或减少其产生。在患有coro的个体中，还证实长期应用的大量粘液溶解药和粘 液调节剂能够显著地减少反复急性发作的次数。
[0016]NAC的粘膜活性、抗炎和抗氧化特性使得这种药物适合于治疗慢性支气管炎（CB) 和C0PD，特别是在具有中度至重度级别的疾病的个体中，其频繁存在需要住院的急性发作。
[0017] 实际上已经证实，当以1200mg/天（2片，每片600mg)的剂量施用时，NAC在C0PD 长期治疗中是有效和安全的。
[0018] 高剂量NAC也用作对乙酰氨基酚中毒中的解毒药且控制使用异环磷酰胺和环磷 酰胺的化疗带来的尿路病变。
【发明内容】
[0019] 大部分包含NAC的商购药物的包装说明书都提及可能存在的硫磺气味并不意味 着制剂中存在任何变质，而是其中包含的活性成分的特定特性。
[0020] 过去，这种令人不愉快的效果阻碍了包含高剂量NAC的固体可吞咽口服剂型的制 备，例如600mg片剂，这归因于需要掩蔽因存在少量降解产物导致的令人不愉快的硫磺气 味，所述降解产物具有使用大量赋形剂的硫气味。
[0021] 必须用于该目的的赋形剂的量通常很高使得制备的片剂非常大，由此使得它们吞 咽困难且令人不愉快。
[0022] 高剂量NAC实际上通常被配制成泡腾和非吞咽的形式；按照这种方式，高含量的 赋形剂（包括矫味剂）可以提供对片剂释放的硫磺气味的更好掩蔽。
[0023] 在任何情况下，将泡腾片溶于水，结果是患者感觉到NAC非常重的酸味和令人不 愉快的味道。
[0024] 在尝试克服这些缺陷的过程中，申请人已经在欧洲专利EP1165065中描述了包含 高剂量NAC的片剂，其特征在于硫磺气味减少，其大小使得它们易于吞咽，并且避免残留在 口腔中的NAC的令人不愉快的味道。在这些片剂中，用粘合剂溶液，通过湿法将NAC制粒， 包括加热阶段，以消除添加到物质团中的水。然后将由此得到的颗粒与适合的功能性赋形 剂混合并且转化成片剂。
[0025] 为了尽可能地包含不良气味并且限制其释放，随后用薄膜给所述片剂包衣，以生 成抵抗硫磺气味从片剂内部中扩散出来的屏障。EP1165065中所述的片剂包含相对于该片 剂总重80% -95%重量的NAC和相对于NAC重量0. 5% -4%重量的粘合剂，并且具有较小 的尺寸易于吞咽。
[0026] 尽管申请人做了尝试，但是问题仍然没有以完全令人满意的方式得以解决，因为 令人不愉快的气味在施用片剂前当打开泡罩时仍然可能被患者感觉到，这归因于硫磺气味 在储存过程中通过包衣薄膜缓慢地扩散。
[0027] 本发明的发明人出人意料地发现，通过以简单、但极其有效的方式改变包含高剂 量NAC的可吞咽的片剂的制备操作，能够得到这样的片剂，其中硫磺气味不再存在。
[0028] 得到这种结果甚至更令人惊奇，即已经在不必借助于添加制药领域已知的掩蔽剂 和矫味剂的情况下获得这一结果，从而改善了嗅觉。
[0029] 进行这种生产过程的改变意味着，首先不再必须使用不同药学上可接受的赋形剂 的复杂的组合，且在金钱和时间方面昂贵的生产过程阶段，例如湿法制粒，可以变成更为简 便和更为经济的阶段，例如干法制粒。
[0030] 实际上，作为这种主要改变的结果，能够消除片剂外部薄膜包衣阶段，这是另一个 在金钱和时间方面昂贵的生产阶段，然而，这不会损害吞咽的便利性。
[0031] 本发明的发明人已经通过制备在不添加粘合剂的水溶液的情况下（其必须在压 制前与制剂的其余部分混合）得到的仅包含NAC的颗粒实现了这一令人惊奇的结果。通过 在单一步骤中对NAC进行干法压制得到该颗粒，由此避免了活性成分接触水以及除去水所 必须的热。
[0032] 由此得到的NAC颗粒具有良好的可压制特性且适合于生产具有例如80% -95%重 量的高含量活性成分的片剂。然后通过将这种颗粒与药学上可接受的赋形剂、优选与适合 的粘合剂混合并且压制该混合物，能够有利地在没有成膜阶段的情况下得到片剂，它们实 际上甚至在泡罩中在延长的贮存时间后仍然无味。避免成膜实际上能够在过程中省去其