苯酞化合物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明关于苯献化合物（phthalide)的应用，尤其关于使用苯献化合物于治疗及 /或延缓浦肯野细胞（Purkinjecells)退化的应用，特别是关于治疗脊髓性小脑萎缩症、 阿兹海默症、帕金森氏症的至少一者及/或延缓其发病的应用。
【背景技术】
[0002] 神经元（neuron)也可称为神经细胞，是生物体神经系统的结构与功能单位之一， 可借助化学信号及电信号与其它细胞进行信息传递，具有各种不同的形状和尺寸，直径为 约4微米至约100微米，结构上大致可分为细胞本体、树突（den化ite)、及轴突（axon)H部 分，其中树突可将信息带入细胞本体，而轴突则可将信息自细胞本体传出。
[0003]浦肯野细胞为存在小脑中负责传送神经冲动功能的神经元，属于Y-氨基了酸 (y-aminobutyricacid,GABA)神经元的一种，其形态比普通神经细胞大且具有较多的树 突，主要功能为神经信息传递及调控纳-钟离子通道。浦肯野细胞与生物体的运动协调 功能有关，已知浦肯野细胞的退化（例如，浦肯野细胞死亡、细胞数量减少或损伤、或因细 胞树突数量减少而使其信息传递功能下降）会影响其信息传递的功能，故与阿兹海默症、 帕金森氏症、及脊髓性小脑萎缩症等神经疾病有关，且为该等神经疾病的进程指标（参见 Schilling,K.等人，1991，Electricalactivityincerebellarculturesdetermines Purkinjecellden化iticgrowthpatterns.化u;ron7,891-902,该文献全文并于此处W供 参考）。因此，若能抑制浦肯野细胞退化，则可提供治疗如阿兹海默症、帕金森氏症、及脊髓 性小脑萎缩症等神经性疾病的功效。
[0004]脊髓性小脑萎缩症（spinocerebellaratro地y)是最常见的共济失调疾病之一， 其主要症状为小脑共济失调（cerebellarataxia),从而导致协调运动障碍、肌肉张力减 低、眼球运动障碍、及言语障碍等。脊髓性小脑萎缩症的致病原因主要为遗传或基因突变， 使患者体内的特定染色体位置上的Atxin-3 (ATXN3)基因的外显子出现异常的CAG序列重 复，使所表现的蛋白质中产生长链的款胺酸（glutamine),导致细胞调亡。ATXN3为一种去 泛素蛋白酶（deubiquitinatingenzyme,DUB)，在泛素-蛋白酶路径中，ATXN3具有防止异 常蛋白聚集的功能。根据CAG序列重复在患者染色体中所出现的位置，脊髓性小脑萎缩症 主要可分为第一型（SCA1)、第二型（SCA2)、第H型（SCA3)、第六型（SCA6)、第走型（SCA7) 和DRPLA型等亚型。其中，SCA3又称为马卡多-约瑟夫氏病（Machado-化se地disease, MJD)，为脊髓性小脑萎缩症中最常见的亚型，其特征为染色体14q32. 1位置上的外显子 lO(exonlO)发生了异常的CAG序列重复。
[0005]目前临床上对于浦肯野细胞退化所引起的相关疾病仍无有效的治疗方法，至多仅 能通过物理治疗及呼吸系统照护W减少并发症的发生机率，减缓病情恶化的速度。因此，仍 极需可有效治疗及/或延缓浦肯野细胞退化相关的神经性疾病的药物。
[0006]本发明人研究后发现，苯献化合物（地thalide)可治疗及/或延缓浦肯野细胞退 化，故可用于治疗脊髓性小脑萎缩症、阿兹海默症、帕金森氏症的至少一者及/或延缓其发 病。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的，在于提供一种使用一苯献化合物于制备药剂的用途，其中该 药剂用于治疗及/或延缓浦肯野细胞退化，且其中该苯献化合物是选自W下群组：亚了基 苯献（n-butyliden巧hthalide)、亚了基苯献的代谢前驱物、亚了基苯献的代谢前驱物的医 药可接受盐、亚了基苯献的代谢前驱物的医药可接受醋、W及前述的组合。
[0008] 本发明的又一目的，在于提供一种于一个体中治疗及/或延缓浦肯野细胞退化的 方法，包含投予该个体有效量的一苯献化合物，其中该苯献化合物选自W下群组：亚了基苯 献、亚了基苯献的代谢前驱物、亚了基苯献的代谢前驱物的医药可接受盐、亚了基苯献的代 谢前驱物的医药可接受醋、W及前述的组合。
[0009] 本发明的详细技术内容及部分实施态样，将描述于W下内容中，W供本发明所属 领域具通常知识者据W明了本发明的特征。
【附图说明】
[0010]图 1 所示为经祀GFP-C1、祀GFP-Cl-Ataxin3Q28、祀GFP-Cl-Ataxin3Q84 转染的细 胞经不同条件处理后的英光显微镜照片；
[0011] 图2所示为经不同条件处理后斑马鱼的存活率的长条图；
[0012] 图3所示为经不同条件处理后斑马鱼的行为测试结果的长条图；
[0013] 图4所示为经不同条件处理后斑马鱼的神经元的共辆焦显微镜照片；
[0014] 图5A、图5B、图5C为经不同条件处理后的SCA3小鼠进行Local motor测试的结 果的曲线图；
[0015] 图6为经不同条件处理后的SCA3小鼠进行转棒测试的结果的曲线图；
[0016] 图7为经不同条件处理后的SCA3小鼠的小脑切片的免疫化学组织染色图；
[0017] 图8为经不同条件处理后的SCA3小鼠的小脑组织的巧结合蛋白的西方墨点图；
[0018] 图9为经不同条件处理后的SCA3小鼠的小脑组织的经泛素化蛋白的西方墨点图。
【具体实施方式】
[0019]W下将描述根据本发明的部分具体实施态样；但是，在不背离本发明精神下，本 发明尚可W多种不同形式的态样来实践，不应将本发明保护范围解释为限于说明书所陈述 者。此外，除非文中有另外说明，于本申请文件中所使用的「一」、「该」及类似用语应理解为 包含单数及复数形式；所谓「有效量」或「治疗有效量」，是指投予至个体时，可有效至少部 分改善怀疑个体的病情的化合物数量；所谓「个体」是指哺乳动物，哺乳动物可为人类或非 人动物；所谓「治疗」是包括预防特定疾病或症状、减轻特定的疾病或症状、及/或防止或消 除该病症；所谓「延缓浦肯野细胞退化」己语是指延缓浦肯野细胞的细胞死亡、损伤、及/或 信息传递功能下降；单位「毫克/公斤体重」是指每公斤体重个体所须的投药量。
[0020] 本发明人发现，特定苯献化合物（地thalide)可治疗及/或延缓浦肯野细胞退化。 因此，本发明提供一种使用一苯献化合物于制备用W治疗及/或延缓浦肯野细胞退化的药 剂的用途，其中该苯献化合物选自W下群组：亚了基苯献、亚了基苯献的代谢前驱物、亚了 基苯献的代谢前驱物的医药可接受盐、亚了基苯献的代谢前驱物的医药可接受醋、w及前 述的组合。
[0021] 于根据本发明一具体实施态样中，是使用亚了基苯献化ut^iden巧hthalide; B巧W制备用W治疗及/或延缓浦肯野细胞退化的药剂。亚了基苯献即下式（I)化合物，在 自然状态下同时包含狂)-亚了基苯献（(幻-but^iden巧hthalide，顺式亚了基苯献）及 巧)-亚了基苯献（胆)-butyliden巧hthalide，反式亚了基苯献）二种异构物形式。较佳地， 是于本发明使用Z-亚了基苯献含量为90%或更高的亚了基苯献。
[0022]
[0023] 于本文中，所谓「亚了基苯献的代谢前驱物」是指一经生物体代谢后会产生亚了基 苯献的化合物。举例言之，但不W此为限，已知具如下式（II)结构的3-亚了基-4, 5-二氨 苯献（3-but}didene-4, 5-dihy化ophthalide)，又称"蔓本内醋"（ligustilide)，其于生物 体代谢后会产生亚了基苯献，属亚了基苯献的代谢前驱物。
[0024]
[0025] 所谓"医药可接受的盐"，是包括所述含有酸官能基的苯献化合物与有机或无机 碱所形成的医药可接受的盐。其中，与无机碱所形成的盐的例子包括，但不限于，碱金属 盐（如钢盐、钟盐）、碱±金属盐（如巧盐、镇盐）、过渡金属盐（如铁盐、锋盐、铜盐、儘 盐及铅盐）、W及倭盐；与有机碱所产生的盐的例子包括与甲基胺、二甲基胺、H甲基胺、 己基胺、二己基胺、H己基胺、异丙基胺、H丙基胺、H了基胺、己醇胺、二己醇胺、2-二甲 基胺己醇、2-二己基胺己醇、二环己基胺、离胺酸盐、精胺酸盐、组胺酸盐、咖啡碱、海己胺 Oiy化油amine)、胆碱、甜菜碱、己帰二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘿岭、脈巧、 N-己基脈巧、四甲基倭化合物、四己基倭化合物、日比巧、N，N-二甲基苯胺、N-甲基脈巧、N-甲 基吗晰、二环己基胺、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯己基胺、1-伊芬胺（1-e地enamine)、 N，N-二苯甲基己帰二胺、聚胺树脂及其类似物等所形成的盐。
[0026] 所谓"医药可接受的醋"，是指包括所述含有如-0H官能基的苯献化合物与酸反 应所得的醋。该酸可为无机酸例如盐酸、氨漠酸、硫酸、礙胺酸、硝酸、及磯酸的无机酸，和 有机酸例如醋酸、H氣醋酸、己二酸、抗坏血酸、天口冬胺酸、苯礙酸、苯甲酸、了酸、棒脑酸 (camphoricacid)、棒脑礙酸（camphorsul化nicacid)、肉桂酸、巧樣酸、二葡萄糖酸、己焼 礙酸、款胺酸、甘醇酸、甘油磯酸、半硫酸化emisulficacid)、己酸化exanoicacid)、甲酸、 2-居基己礙酸（isethionicacid)、乳酸、居基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、H甲基苯礙 酸（mesit}d