一种羟苯磺酸钙片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种片剂及其制备方法，具体设及一种径苯横酸巧片剂及其制备方 法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 径苯横酸巧于上世纪70年代投入临床用于糖尿病视网膜病变的防治，1997年载 入欧洲药典，1998年载入英国药典，国内于2001年6月将该药推向市场。该药主要是降低 毛细血管通透性、抑制血小板聚集反应、降低血液黏稠度。随着药物机制研究的不断深入， 发现该药还能用于肾脏疾病、慢性静脉功能不全、血栓性疾病W及某些屯、脏疾病等，特别是 在糖尿病肾病中的广泛应用，预示其有着良好的应用前景。
[0003] 但目前由于现有方法得到的径苯横酸巧原料存在诸如稳定性不高，纯度较低，吸 湿性较强，流动性差，方法所用试剂昂贵，溶剂回收困难等等缺点，影响了种径苯横酸巧片 剂临床上的使用。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明的目的是发现并提供一种径苯横酸巧片剂；另一方面提供一种 径苯横酸巧片剂的制备方法。
[0005] 本发明的目的是通过W下技术方案实现的。
[0006] -种径苯横酸巧片剂，该径苯横酸巧片剂由W下重量份的组分制备而成：径苯横 酸巧200~300、甘露醇5~15、巧樣酸一钢2~4、焦亚硫酸钢6~8、无水构祿酸0. 2~ 0. 5、无水乙醇30~50、硬脂酸儀20~40 ;其中所述径苯横酸巧具有如下式所示的结构：
[0007]
[000引所述径苯横酸巧，其X-射线粉末衍射图在反射角20为6.80 + 0.2°， 11.04 + 0.2 。，13. 56 + 0. 2 。，15. 74 + 0. 2 。，17. 64 + 0. 2 。，20. 36 + 0. 2 。， 22. 10 + 0. 2。，24. 72 + 0. 2。，25. 38 + 0. 2。，28. 80 + 0. 2。，29. 10 + 0. 2。处有特征峰。
[0009] 进一步的，上述径苯横酸巧片剂，所述径苯横酸巧的X-射线粉末衍射在反射角 20 为 10.06 + 0.2。，16.96 + 0.2。，18.92 + 0.2。，22.80 + 0.2。，23.70 + 0.2。处有特 征峰。
[0010] 上述径苯横酸巧片剂，所述径苯横酸巧的DSC图在193-196°c有吸热峰。
[0011] 上述径苯横酸巧片剂，所述径苯横酸巧的制备方法包括如下步骤：将径苯横酸巧 粗品与氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶剂体系混合，加热溶解，降至室溫后加入水混合，放 置析晶，即得。
[0012] 上述径苯横酸巧片剂，所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶剂体系中，氨基甲酸 甲醋和甲基叔下基酸的体积比为1~3:5;所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶剂用量，W mL/g计为径苯横酸巧粗品的5~10倍；所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶剂与水的体 积比为1:0. 1~0. 5 ;所述加热溫度为55°C~65°C;所述放置析晶先降溫至0°C~5°C再放 置析晶。
[0013] 上述径苯横酸巧片剂，所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶剂体系中，氨基甲酸 甲醋与甲基叔下基酸的体积比为2:5 ;所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶剂用量，W mL/ g计为径苯横酸巧粗品的7倍；所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶剂与水的体积比为 1:0. 3 ;所述加热溫度为60°C ;所述放置析晶先降溫至：TC再放置析晶。
[0014] 一种上述径苯横酸巧片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0015] A、原辅料处理及称量：原料、甘露醇过80目筛，巧樣酸一钢、焦亚硫酸钢过120目 筛，其余辅料无需处理，分别称取上述处方中投料量的原辅料，备用；
[0016] B、预混：除无水构祿酸、硬脂酸儀及无水乙醇外，于高速混合制粒机中混合其他原 辅料，低速揽拌低速切割lOmin;
[0017] C、粘合剂的制备：取上述量的无水构祿酸加入到无水乙醇中，揽拌溶解，备用。
[0018] D、制备软材：在混合好的原辅料中加入上述制备好的粘合剂，低速切割，低速揽拌 60s；
[001引E、制粒：采用16目筛网在摇摆颗粒机上制粒；
[0020] F、干燥：将制备好的颗粒在流化床多功能制粒包衣机中干燥，进风溫度45。干 燥时间5min，控制干燥水分在3. 0%W下；
[0021] G、整粒：采用14目筛网在摇摆颗粒机上整粒；
[0022] H、总混：称量颗粒，加入颗粒硬脂酸儀，在混合机上混合5min;
[002引 I、压片：冲头为11. 0mm，片重差异控制±4%，硬度为8-12kg，压片得所述的径苯 横酸巧片剂。
[0024] 本发明所述的径苯横酸巧在溫度40±2°C，相对湿度75% ±5%的条件下进行稳 定性试验，试验结果表明：本发明所述的径苯横酸巧各有关物质含量没有显著变化，具有良 好的质量稳定性。休止角测定结果表明，本品同时具有良好的流动性，更适合药品制造和长 期储存，可用于制备成制剂，用于1.微血管病的治疗，如糖尿病性微血管病变----视网膜 病及肾小球硬化症（基-威氏综合症）；微血管损伤---伴有毛细血管脆性和通透性增加， 毛细血管病，手足发组；2.慢性静脉功能不全（静脉曲张综合征）及其后遗症（栓塞后综 合征，腿部溃瘍，紫齋性皮炎等郁积性皮肤病，周围血管郁积性水肿等）的辅助治疗。本发 明所制备的径苯横酸巧片剂经过加速6个月试验考察，各项考察指标均无明显变化：（1)性 状均符合规定；（2)溶出度均合格；（3)干燥失重变化范围均未超过±0. 5% ; (4)有关物质 有少量增长趋势，总杂增长幅度不超过0.02% ;(5)含量均在98%~101%之间。
【附图说明】
[00巧]图1本发明的径苯横酸巧X-射线粉末衍射图。
[0026] 图2本发明的径苯横酸巧DSC图。
【具体实施方式】
[0027] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0028] 本发明采用的材料皆为普通市售品，皆可于市场购得。其中，径苯横酸巧粗品可通 过市场购买，也可通过现有技术方法制备。
[0029] 实施例1本发明所述径苯横酸巧的制备
[0030] 在lOOg径苯横酸巧粗品中加入200ml氨基甲酸甲醋和500ml甲基叔下基酸，加热 至60°C溶解，冷却至室溫，然后再向溶液中加水210mL，揽拌混合均匀，再降溫至：TC，静置 析晶化，过滤，干燥，得到径苯横酸巧97. 7g，收率97. 7%，HPLC纯度99. 82%。
[0031] 实施例2本发明所述径苯横酸巧的制备
[003引在lOOg径苯横酸巧粗品中加入83ml氨基甲酸甲醋和417ml甲基叔下基酸，加热 至55°C溶解，冷却至室溫，然后再向溶液中加水50血，揽拌混合均匀，再降溫至0°C，静置析 晶化，过滤，干燥，得到径苯横酸巧95.Ig，收率95. 1 %，HPLC纯度99. 52%。
[0033] 实施例3本发明所述径苯横酸巧的制备
[0034] 在lOOg径苯横酸巧粗品中加入375ml氨基甲酸甲醋和625ml甲基叔下基酸，加热 至65°C溶解，冷却至室溫，然后再向溶液中加水500血，揽拌混合均匀，再降溫至5°C，静置 析晶比，过滤，干燥，得到径苯横酸巧98. 4g，收率98. 4%，HPLC纯度99. 43%。
[0035] 实施例4本发明所述径苯横酸巧的晶型测定
[0036] 取本发明实施例1~3制备的径苯横酸巧片剂样品进行X-射线粉末衍射检测。
[0037] 测定条件：Cu/K-alphal，40KV-150mA，2 0 = 0-40度。其中，实施例1制得的径苯 横酸巧的检测结果如附图1所示，图中，纵坐标表示衍射强度，单位为计数/秒（cps)，横坐 标表示衍射角2 0，单位为度，具体图谱见图1，数据见表1。
[0038] 本发明其他实施例制备的径苯横酸巧的检测结果与此相似。
[0039] 表1X-射线粉末衍射检测具体数据
[0040]
阳 041]
[004引取本发明实施例1~3制备的径苯横酸巧样品进行DSC检测，具体图谱见图2,所 述径苯横酸巧的DSC图在193-196°C有吸热峰。
[0043] 本发明其他实施例2、3制备的径苯横酸巧的检测结果与此相似。
[0044] 实施例5本发明所述径苯横酸巧的流动性测定
[0045] 取本发明实施例1~3制备的径苯横酸巧样品及市售品，分别采用注入法（固定 漏斗法）测定休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中屯、，形成一个 圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定 结果见表2。结果显示本发明所制备产品流动性良好，优于对比例及市售品。
[0046] 表2流动性测定结果
[0047]
[004引实施例6本发明所述径苯横酸巧的稳定性测试
[0049] 取实施例1~3制备的径苯横酸巧样品，在溫度40 ± 2 °C，相对湿度75 % ± 5 %的 条件下放置，测定在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的有关物质变化情况，结果如表3 所示。
[0050] 表3实施例1-3径苯横酸巧片剂的稳定性检测结果
[0051]
[0052]
[0053] 表3数据表明，本发明提供的径苯横酸巧在储存过程中，各有关物质的含量均无 明显变化，具有良好的质量稳定性。
[00