组合物及其在抗炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 炎症发生在局部，同时也可影响全身。局部临床特征是红、热、肿、痛和功能障碍。 红、热是由于炎症局部血管扩张、血流加快所致。肿是由于局部炎症性充血、血流成分渗出 引起。研发具有抗炎作用的药物对于缓解验证、减轻痛苦有重要意义。
[0003] 炎症的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化 合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重要价 值。
[0004] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（Antonella Maggio et al.，2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗炎症活性进行了评价，其具有抗炎症活 性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为25%和75%。
[0008] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0009] 本发明的目的是提供组合物在制备抗炎药物中的应用。所述的炎症为无菌性炎 症。
[0010] 本发明组合物在制备抗炎药物中应用的有益效果如下：
[0011] 首先证明了本发明组合物具有有效抗炎作用。采用了经典的二甲苯所致的小鼠耳 肿胀模型以及大鼠琼脂性足肿胀模型，观察本发明组合物在一定时间内对实验动物的抗炎 作用。研究表明：
[0012] 1、本发明组合物对二甲苯所致的小鼠耳肿胀有明显抑制作用。
[0013] 2、本发明组合物对大鼠琼脂性足肿胀有明显抑制作用。
[0014] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0015] 实施例1化合物Artalbic acid的制备
[0016] 化合物Artalbic acid(I)的制备方法参照Antonella Maggio等人发表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba (Asteraceae) from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0017]
[0018] 实施例2Artalbicacid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0019] 将化合物I (266mg，1.0 Ommol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在40 摄氏度搅拌16h。16h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% ) 〇
[0020] 1HNMR(500MHz，DMS0-d6)S11. 41 (s，1H)，6. 06 (s，1H)，5. 76 (s，1H)，4. 99 (s，1H)，4 .71 (s, 1H), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H),I. 64 (s, 3H),I. 54 (s, 1H),I. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0021] 13CNMR(125MHz，DMS0-d6)S201. 95 (s)，175. 93 (s)，149. 13 (s)，148. 15 (s)，117. 0 5 (s)，109. 43 (s)，81. 86 (s)，70. 27 (s)，57. 68 (s)，41. 26 (s)，39. 07 (s)，38. 86 (s)，35. 69 (s) ，33. 36 (s)，30. 72 (s)，20. 44 (s)，18. 42 (s).
[0022] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC17H26BrO4:373. 1014；found373. 1017.
[0024] 实施例3Artalbicacid的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0025] 将化合物II(187mg，0. 5mmol)溶于15mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 12h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:0.5, v/v)，收集棕色 集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的棕色粉末（111. 3mg，61% )。
[0026] 1H NMR (500MHz，DMS0-d6) S 11.52 (s，1H), 5 6. 13 (s，1H)，5.81 (s，1H)，4.73 (s，1H) ,4. 62 (d, J = 10. 9Hz, 2H),3. 59 (s, 2H),2. 92 (s, 4H),2. 68 (d, J = 10. 5Hz, 3H),2. 56 (s, 2H), 2. 48 (s, 2H),2. 22 (s, 1H),I. 70 (s, 3H),I. 54 (d, J = 10. 2Hz, 3H),I. 16 (s, 6H),I. 00 (s, 3H).
[0027] 13CNMR (125MHz, DMS0-d6) 8 201. 95 (s), 175. 93 (s), 149. 13 (s), 148. 15 (s), 117. 0 5 (s)，109. 43 (s)，81. 86 (s)，67. 06 (s)，57. 68 (s)，52. 53 (s)，47. 72 (s)，41. 30 (s)，39. 06 (s) ，38. 85 (s)，35. 68 (s)，30. 72 (s)，20. 44 (s)，18. 42 (s)，12. 35 (s)?
[0028] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC21H36NO4:366. 2644 ;fo