含有1h-吲哚-1-甲酰胺衍生物的局部水性眼用组合物和其用于治疗眼部疾病的用图
【专利说明】含有IH-间噪-I-甲醜胺衍生物的局部水性眼用组合物和 其用于治疗眼部疾病的用途 发明领域
[0001]本发明设及含有IH-吗I噪-1-甲酯胺的多剂量局部眼用组合物和其用于治疗眼 部病况或疾病的用途。更具体地，本发明设及含有IH-吗I噪-1-甲酯胺（例如，N-Q-甲 基-5-(S氣甲基）-lH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧 基）-lH-吗I噪-1-甲酯胺）的多剂量水性眼用组合物（例如，溶液、悬浮液、乳液等）和其 用于治疗眼后部处的眼部病况或疾病（例如年龄相关性黄斑变性（AMD))的用途。
[000引发明背景
[0003] 影响眼后部、特别是视网膜、脉络膜和周围组织的眼部疾病（例如AMD)非常难W 治疗。眼后部的可及性是运一困难的主要原因之一。当前，多数的眼后部疾病或视网膜疾 病/脉络膜疾病是使用在邮邻视网膜的玻璃液中递送药物的玻璃体内注射来治疗。W运种 方式，使眼后部暴露于足够高的药物浓度，使得所述药物可有效地治疗眼后部处的疾病。
[0004] 当然，玻璃体内施用药物有显著缺陷。患者通常不愿意将针刺入他们的眼中。此 夕F，药物的运样施用通常必须由医生或另一经过训练的个体进行，运通常需要患者频繁地 拜访医院或另一医疗机构W接受运样的施用。运两个缺陷均可由于日程安排问题、人为回 避化umanavoidance)等而引起患者与药物施用的差依从性。此外，注射相关风险（例如 眼内炎、视网膜脱离、白内障、眼内炎症和与施用玻璃体内治疗剂相关的其它风险）使运一 施用途径吸引性较低。
[0005] 响应运些缺陷，眼科制药工业已经在设法提供持续释放制剂，所述持续释放制剂 仍通过玻璃体内施用提供，但在延长的时期内提供药物。运些制剂可较不经常地向患者施 用，由此减少对患者的施用负担。然而，运样的制剂可具有另外的风险，因为经常使用更大 规格的针来将所述制剂引入眼中，并且那些针可增加与标准玻璃体内注射相关的多个上述 风险。
[0006] 眼科制药工业也已经在设法制造可提供持续释放和/或可再填充的药物递送装 置。运样的装置，如持续释放制剂，可降低对患者的药物施用负担并且通常避免了玻璃体内 注射的需要。然而，施用运样的装置经常需要进行相对侵入性的手术，且在可再填充装置的 情况下，患者通常仍然需要相对频繁地拜访医院或另一医疗机构。
[0007]与注射和装置相反，眼科制药工业已经发现局部施用水性组合物是非侵入性的并 且非常方便。然而，已经发现，局部施用运样的组合物对于治疗眼后部处的疾病（例如AMD、 糖尿病性视网膜病变和许多其它疾病）是无效的。眼科制药工业通常不能发现在局部给药 后W向眼后部提供足够药物浓度的方式透过角膜、巩膜和/或结膜的药物。因此，发现将透 过角膜、巩膜和/或结膜的药物本身就是重大成果。然而，即使发现了运样的药物，其它障 碍也已阻止那些药物被有效地配制成可安全地、有效地且有效能地施加至眼的局部水性眼 用组合物。例如，可能有必要在组合物中提供极高浓度的药物W实现功效，但运样的浓度可 引起副作用，例如毒性和不合需要的全身性暴露。作为另一实例，运样的药物可能由于药物 的疏水性、药物与通常用于局部眼用组合物中的赋形剂的高反应性或出于其它原因而难W 在水性组合物中提供。
[0008] 对于本文所讨论的疏水性眼用药物来说，聚结可能特别令人烦恼。已知疏水性药 物特别易于在水性局部眼用组合物内聚结，且运样的聚结可能特别难W消除，并且可引起 所述组合物的稳定性问题和潜在的其它质量问题。此外，已经发现，药物聚结的另外的或可 选的原因可存在于眼用组合物中并且可能由于预期聚结归因于药物的疏水性而特别难W 鉴别。在运样的情况下，另外的或可选的原因可W是相当多变的并且料想不到的，使得那些 原因特别难W确定。
[0009] 鉴于W上情况，将特别期望提供可局部给药的眼用组合物，其可W期望浓度向眼 后部提供药物W治疗眼后部处的疾病或与眼后部相关的疾病并且避免了在眼科制药工业 先前已尝试局部给药药物W治疗眼后部时所遇到的问题。
[0010] 发明概述
[0011] 根据本发明，提供多剂量水性眼用组合物。所述组合物包含有效浓度的适于治疗 眼后部处的病况的IH-吗I噪-1-甲酯胺，其中所述IH-吗I噪-1-甲酯胺是来自下式I的化 合物：
[0013] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0014]Ri是氨或CI-Ce烷基；
[0015]Rs是氨或CI-Ce烷基；
[001引 Rs是氨或面素；
[0017]咕是氨或CI-Ce烷基；
[001引X是0或S;
[0019]Rs选自由氨和C1-C4烷基组成的组；
[0020]Rs选自由仰1化2)卵。町4、仰1化2)。杂环、仰1化2)。〇町5、仰1化2)。〔做邸。和 仰1化2)。5做mRn组成的组；或
[0021]Rs和R9与它们所连接的原子一起组合形成具有1个或2个选自N、0或S的环杂原 子的饱和的4-7元杂环，所述杂环经0个、1个或2个独立地选自由W下组成的组的基团取 代：Ci-Ce烷基、CI-Ce面代烷基、面素、径基CI-Ce烷基、氨基CI-Ce烷基、C3-C,环烷基C1-C4烧 基、杂环C1-C4烷基、CI-Ce烧酷基、单-和二-CI-Ce烷基氨基幾基、CI-Ce烷氧基幾基和CI-Ce 烷基横酷基；
[002引 A。是苯基、糞基、5元或6元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有I个、2个或3个选 自N、0或S的环杂原子并且其中所述苯基、糞基或杂芳基未经取代或经1个、2个或3个独 立地选自由Ci-Ce烷基、CI-Ce面代烷基、面代、径基、COzCi-Ce烷基、苯基和C3-C,环烷基组成 的组的基团取代；
[002引m是 0、1 或 2;
[0024]n是 1、2 或 3;
[002引E是0或NRis;
[0026] Rii、Ri2和Ris是相同或不同的并且在每次出现时独立地选自由氨和C1-C4烷基组成 的组；并且
[0027]R。、Ri4、Ri5、Rie和R。在每次出现时独立地选自由氨、CI-Ce烷基、Cs-Ce环烷基、 苯基和杂环组成的组，所述基团中的每一个均经0个、1个或2个独立地选自径基、氨基和 单-和二-Ci-Ce烷基氨基的基团取代。所述组合物进一步包含眼用媒介物，所述眼用媒介 物包含至少80w/v%水和两种或更多种选自由表面活性剂、缓冲剂、多元醇、悬浮剂、渗透 压剂（osmolalityagent)和防腐剂组成的组的成分。所述组合物优选地具有4至9范围 内的抑和200m0sm/kg至450m0sm/kg的渗透压。
[0028] 在优选的实施方案中，眼用组合物包含缓冲剂和多元醇并且其中所述缓冲剂是棚 酸盐。在另外的或可选的优选实施方案中，多元醇包括甘露醇和/或山梨醇和/或多元醇包 括丙二醇和/或甘油。当存在于所述组合物中时，甘露醇和/或山梨醇在所述组合物中的 浓度优选地大于约0. 15w/v%，但小于约0. 5w/v%。当存在于所述组合物中时，丙二醇和/ 或甘油在所述组合物中的浓度优选地大于约0. 5w/v%，但小于约1. 8w/v%。当存在于所述 组合物中时，棚酸盐在所述组合物中的浓度优选地大于约0.Iw/v%，但小于约0. 4w/v%。
[0029] 在另外的或可选的优选实施方案中，防腐剂存在于所述组合物中并且选自由苯扎 氯锭化enza化oniumchloride)和聚合季锭化合物组成的组。在又一另外的或可选的优选 实施方案中，所述组合物的pH在6. 0至7. 8的范围内并且所述组合物的渗透压在240m0sm/ kg至360m0sm/kg的范围内。
[0030] 在另外的或可选的优选实施方案中，IH-吗I噪-1-甲酯胺是IH-吗I噪-1-甲酯胺是 N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基） 氧基）-IH-日引噪-1-甲酯胺。优选地，IH-日引噪-1-甲酯胺、特别是N-Q-甲基-5-(S氣甲 基）-lH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-日引噪-1-甲 酷胺在所述组合物中的浓度大于约0.Iw/v%，更通常大于约0. 4w/v%，甚至更通常大于约 1.Ow/v%且潜在地大于约1. 8w/v%且甚至可能大于2. 5w/v%但通常小于约5.Ow/v%，更 通常小于约4.Ow/v%且甚至更通常小于约3. 3w/v%且甚至可能小于约2. 3w/v%。
[003。另外地或可选地，IH-日引噪-1-甲酯胺、特别是N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化 挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-吗I噪-1-甲酯胺在所述组 合物中的浓度在W下范围内的一个中：大于约0. 4w/v%，但小于约4.Ow/v%;大于约0. 4w/ V%，但小于约3. 3w/v%;大于约1. 8w/v%，但小于约4.Ow/v%;和大于约1. 8w/v%，但小于 约 3. 3w/v%。
[0032] 在另一另外的或可选的实施方案中，眼用组合物包含悬浮剂。优选地，悬浮剂是 纤维素衍生物。更优选地，悬浮剂是径乙基纤维素（肥C)。当存在于所述组合物中时，纤维 素衍生物、特别是肥C在所述组合物中的浓度大于约0. 25w/v%，但小于约0. 7w/v%。对 于肥C，优选的重量平均分子量通常为约50, 000至约2, 000, 000,更通常约250, 000至约 1，500, 000,甚至更通常约700, 000至约1，300, 000且仍更通常约900, 000至约1，100, 000。 [003引在另一另外的或可选的实施方案中，IH-吗I噪-1-甲酯胺是抗血管生成剂和/或 抗新血管形成剂并且治疗（即，抑制、终止和/或潜在地逆转）眼后部处的病况，其中所述 眼后部处的病况是眼的视网膜或后眼杯处的血管生成和/或新血管形成。作为另一另外 的或可选的实施方案，IH-吗I噪-1-甲酯胺治疗眼后部处由蛋白激酶、具体地蛋白酪氨酸激 酶、更具体地VEGF受体介导的病况，其中所述眼后部处的病况是眼的视网膜或后眼杯处的 血管生成和/或新血管形成。眼的眼后部处的病况优选地选自由W下组成的组：年龄相关 性黄斑变性（AMD)(湿型或干型）、中屯、性浆液性视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性视网 膜病变、增生性糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、虹膜发红、早产儿视网膜病变、视 网膜中央和分支静脉闭塞、炎性/感染性视网膜新血管形成/水肿（例如后葡萄膜炎、肉样 瘤、弓形体病、组织胞浆菌病、伏格特-小柳-原田病（Vogt-Koyanagi-HaradaDisease)、慢 性葡萄膜炎、结核病、梅毒、点状和多灶性内层脉络膜病变）、视网膜母细胞瘤、眼黑色素瘤、 眼瘤、视网膜脱离、近视性新血管形成、血管样条纹症、伊尔斯病巧alesdisease)、缺血性 视网膜病变（视网膜动脉闭塞、高安动脉炎（Takayasu'S)、颈动脉闭塞）、脉络膜破裂或其 任意组合。在一个高度优选的实施方案中，眼后部处的病况是年龄相关性黄斑变性（AMD)。 [0034] 在高度优选的实施方案中，眼用组合物当呈例如使用肥C作为悬浮剂所述的悬浮 液形式时，所述组合物将另外包含带电荷的和/或盐形式的CMCW改善IH-吗I噪-1-甲酯胺 的聚结。优选地，带电荷的和/或盐形式的CMC是化CMC。悬浮剂、特别是肥C在所述组合 物中的浓度为至少约0. 〇5w/v%，更通常至少约0.Iw/v%且仍更通常至少约0. 15w/v%且 小于约0. 7w/v%，更通常小于约0. 5w/v%且仍更通常小于约0. 3w/v%。另外地或可选地， 悬浮剂、特别是肥C的浓度为至少约0. 05w/v%，但小于约0. 7w/v%;至少约0.Iw/v%，但小 于约0. 5w/v%;至少约0. 15w/v%，但小于约0. 3w/v%。带电荷的和/或盐形式的CMC、特别 是化CMC在所述组合物中的浓度为至少约0. 3w/v%，更通常至少约0. 6w/v%且仍更通常至 少约0. 8w/v%，但通常不大于约2.Ow/v%，更通常不大于约1. 5w/v%且仍更通常不大于约 1.3W/V%。另外地或可选地，带电荷的和/或盐形式的CMC(化CMC)的浓度为至少约0.3w/ V%，但不大于约2.Ow/v%;至少约0. 6w/v%，但不大于约1. 5w/v%;至少约0. 8w/v%，但不 大于约1.3W/V%。在运样的实施方案中，所述组合物的粘度为至少5厘泊（CP)，更至少约 12cP且仍更通常至少约20cP，且通常小于约lOOcP，更通常小于约65cP且仍更通常小于约 50cP。另外地或可选地，所述组合物的粘度为至少约5cP，但不大于约IOOcP;至少约15cP， 但不大于约65cP;至少约20cP，但不大于约50cP。
[003引在另一特别优选的可选的或另外的实施方案中，将IH-吗I噪-1-甲酯胺溶解于溶 液中W形成局部水性组合物，而不是使IH-吗I噪-1-甲酯胺悬浮。在运样的实施方案中，所 述组合物优选地进一步包含选自由0-环糊精衍生物、丫-环糊精衍生物和其组合组成的 组的环糊精衍生物。更优选地，环糊精衍生物选自由径丙基-0 -环糊精、径丙基-丫 -环糊 精和其组合组成的组。当存在时，环糊精衍生物在所述组合物中的浓度通常为至少1.5w/ V%，更通常至少3.Ow/v%，甚至更可能至少3. 5w/v%且甚至可能至少4. 5w/v，但通常不 大于10.Ow/v%，更通常不大于7. 2%w/v，甚至更通常不大于5. 5w/v%且甚至可能不大于 4. 5w/v，和/或其中所述环糊精衍生物存在于所述组合物中的浓度为至少I. 5w/v%，但不 大于10.Ow/v% ;更通常至少3. 5w/v%，但不大于7. 2w/v% ;且甚至更通常至少4. 5w/v%， 但不大于5. 5w/v%。为了帮助IH-吗I噪-1-甲酯胺的溶解，所述组合物（即，溶液）的抑 优选地为至少4. 0且甚至更通常至少4. 3,但通常不大于5. 5,更通常不大于5. 0且甚至更 通常不大于4. 7,和/或所述组合物的抑为至少4. 0,但不大于5. 0,且更优选地至少4. 3,但 不大于4. 7。为了仍进一步帮助溶解IH-吗I噪-1-甲酯胺，所述组合物进一步包含选自由硫 酸、憐酸、乳酸、乙酸、葡萄糖醒酸或甲横酸和其组合组成的组的抑调节剂。甚至更优选地， 抑调节剂选自由硫酸、憐酸、乙酸、乳酸和其组合组成的组。硫酸特别优选作为抑调节剂的 相当大部分（至少70wt. % )、基本上全部（至少90wt% )或全部。抑调节剂在所述组合 物中的浓度为至少0.OOlw/v%，更通常至少0. 05w/v%且甚至更通常至少0. 5w/v%，但小 于5.Ow/v%。因此，pH调节剂在组合物中的浓度优选地为至少0.OOlw/v%，但小于5.Ow/ V% ;更通常至少0. 05w/v%，但小于5.Ow/v% ;且甚至更通常至少0. 5w/v%，但小于5.Ow/ V%。
[0036] 在另一另外的或可选的实施方案中，所述组合物被布置于分配器内，所述分配器 经配置W将所述组合物递送至眼的角膜。所述分配器优选地为点眼药器，所述点眼药器将 所述组合物的单个液滴分配至眼的角膜的外表面。
[0037] 本发明还设及治疗眼的方法。所述方法包括将上文或下文所讨论的实施方案中的 任一个中的组合物局部地分配至眼的角膜，当布置于分配器中时，使用分配器将所述眼用 组合物分配至眼的角膜。
[0038] 附图简述
[0039] 图1是图解说明含有IH-吗I噪-1-甲酯胺的多种不同的多剂量局部眼用组合物 相较于对照的效力和功效的图。
[0040] 图2是图解说明含有IH-吗I噪-1-甲酯胺的另外的多剂量局部眼用组合物相较于 含有0% IH-吗I噪-1-甲酯胺的对照的功效的图。
[0041] 图3是在给药含有N- (1-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基 氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-IH-吗I噪-1-甲酯胺的局部水性眼用组合物后，眼的多 个位置处的N- (1-甲基-5- (S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5- ((6-((甲基氨基）甲基）喀 晚-4-基）氧基）-lH-吗I噪-1-甲酯胺的浓度对时间的图。
[004引发明详述
[0043] 本发明基于提供含有IH-吗I噪-1-甲酯胺的多剂量局部眼用组合物，其中所述组 合物可作为液滴或W其它方式局部地给药至眼并有效地治疗眼后部处的眼部疾病。待治疗 的眼部病况（例如，疾病）可为引起血管生成和/或新血管形成或W血管生成和/或新血 管形成的存在为典型的任何疾病。因此，本发明的IH-吗I噪-1-甲酯胺是抗血管生成剂和 /或抗新血管形成剂并且治疗（即，抑制、终止和/或潜在地逆转）视网膜或后眼杯处的血 管生成和/或新血管形成。如本文所用的，后眼杯包括脉络膜、视网膜色素上皮和巩膜。然 而，后眼杯的治疗可包括对脉络膜、视网膜色素上皮和巩膜中的任一种或任何组合的治疗。 另外地或可选地，IH-吗I噪-1-甲酯胺治疗眼后部处由蛋白激酶、具体地蛋白酪氨酸激酶、 更具体地VEGF受体介导的病况，其中所述眼后部处的病况是眼的视网膜或后眼杯处的血 管生成和/或新血管形成。
[0044] 影响眼后部并且可用含有IH-吗I噪-I-甲酯胺的本发明组合物治疗的眼部病况和 疾病的实例包括但不限于年龄相关性黄斑变性（AMD)(湿型或干型）、中屯、性浆液性视网膜 病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、增生性糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水 月中、虹膜发红、早产儿视网膜病变、视网膜中央和分支静脉闭塞、炎性/感染性视网膜新血 管形成/水肿（例如后葡萄膜炎、肉样瘤、弓形体病、组织胞浆菌病、伏格特-小柳-原田 疾病、慢性后葡萄膜炎、结核病、梅毒、点状和多灶性内层脉络膜病变）、视网膜母细胞瘤、眼 黑色素瘤、眼瘤、视网膜脱离、近视性新血管形成、血管样条纹症、伊尔斯病、缺血性视网膜 病变（视网膜动脉闭塞、高安动脉炎、颈动脉闭塞）、脉络膜破裂或其任何组合。
[0045] 应当理解，影响眼后部的疾病或病况的治疗是本发明眼用组合物的特别有利且令 人惊讶的方面，因为将所述眼用组合物用于局部施加。然而，在阅读本文的公开内容后， 本领域技术人员将理解所述眼用组合物可用于治疗眼前部处的病况或疾病，例如隐形眼 镜佩戴性病况、干眼、眼险炎、角膜营养不良、角膜的创伤和先前手术（角膜移植、LASIK、 LASEK)、角膜感染（细菌性、病毒性、寄生虫性、瘤疹性）、角膜灼伤（化学性、碱性、酸性）、 角膜移植排斥、免疫性角膜疾病（天瘤疮（pemhigoid)、史-约综合征（Stevens-Johnsons syn化ome))和退化性角膜疾病或其任何组合。
[0046] 在优选的实施方案中，本发明的眼用组合物可局部地给药至眼并且有效地治疗运 些视网膜或后眼杯病况中的一种或多种。所述组合物优选地为水性组合物（即，溶液、悬浮 液或乳液）。在高度优选的实施方案中，水性组合物是采用纤维素材料作为悬浮剂的悬浮 液。
[0047] 除非另有指示，否则针对本发明的眼用组合物的成分提供的百分比是重量/体积 (w/v)百分比。
[0048] 如本文所用的，术语"棚酸盐"应当是指棚酸、棚酸的盐、棚酸盐衍生物和其它药学 上可接受的棚酸盐或其组合。最合适的是：棚酸、棚酸钢、棚酸钟、棚酸巧、棚酸儀、棚酸儘和 其它运样的棚酸盐。
[0049] 如本文所用的，术语"多元醇"包括在相对于彼此不呈反式构型的两个邮邻碳原子 中的每一个上具有至少一个径基的任何化合物。多元醇可为线性的或环状的、取代或未取 代的或其混合物，只要所得的复合物是水溶性的和药学上可接受的。运样的化合物的实例 包括：糖、糖醇、糖酸和糖醒酸。优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露醇、 甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇、其组合等。棚酸盐可与多元醇相互作用W形成棚酸盐多元 醇复合物。运样的复合物的类型和比率取决于多元醇在相对于彼此不呈反式构型的邮邻碳 原子上的OH基团的数目。应当理解，成分多元醇和棚酸盐的重量/体积百分比包括那些无 论是否作为复合物的一部分的量。
[0050] 如本文所用的，相对于规定浓度（例如，Iw/v% )的短语"小于"意指所规定的组 分（例如，抗微生物性防腐剂）根本不存在于所述组合物中或W小于规定极限（例如，Iw/ V% )的浓度存在。
[0051] 如本文所用的，短语"有效量的"意指规定组分W足W影响所述组合物的治疗能 力、缓冲能力、防腐能力和/或抗微生物能力的量存在于所述组合物中。
[0052] 如本文所用的，短语"基本上不含……"当它是指眼用组合物的成分时，意指预期 眼用溶液可完全没有所述特定成分或仅包含标称量的所述特定成分。
[005引公开于国际专利公开W02010/066685中的特定IH-吗I噪-I-甲酯胺化合物的合成 和相关的物理和生物数据W引用方式并入本文中。所述化合物和组合物适用于本发明。 [0054] 如本文所用的，IH-吗I噪-1-甲酯胺是指下式I的化合物：
[0056] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0057]Ri是氨或CI-Ce烷基；
[005引Rs是氨或CI-Ce烷基；
[00则Rs是氨或面素；
[0060] 咕是氨或CI-Ce烷基；
[0061]X是 0 或S;
[0062]Rs选自由氨和C1-C4烷基组成的组；
[0063]Rg选自由（CR1术12)nNRisRlA、（CRiiRi2)n杂环、（CR1iRi2)n〇Rl5、（CRiiRi2)nC(0化Ri3和 仰1化2)。5做mRn组成的组；或
[0064]Rs和Rg与它们所连接的原子一起组合形成具有1个或2个选自N、0或S的环杂原 子的饱和的4-7元杂环，所述杂环经0个、1个或2个独立地选自由W下组成的组的基团取 代：Q-Cg烷基、CI-Cg面代烷基、面素、径基CI-Cg烷基、氨基CI-Cg烷基、C3-C7环烷基C1-C4烧 基、杂环C1-C4烷基、CI-Ce烧酷基、单-和二-CI-Ce烷基氨基幾基、CI-Ce烷氧基幾基和CI-Ce 烷基横酷基；
[006引 A。是苯基、糞基、5元或6元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1个、2个或3个 选自N、0或S的环杂原子并且其中所述苯基、糞基或杂芳基未经取代或经1个、2个或3个 独立地选自由Ci-Ce烷基、CI-Ce面代烷基、面代、径基、COzCi-Ce烷基、苯基和C3-C,环烷基组 成的组的基团取代；
[006引 m是0、1或2;
[0067] n是1、2或3;
[006引E是 0 或NRis;
[0069]Rii、Ri2和Ris是相同或不同的并且在每次出现时独立地选自由氨和C1-C4烷基组成 的组；并且
[0070]町3、町4、町5、町6和317在每次出现时独立地选自由氨、〔1-〔6烷基、(：厂〔6环烷基、苯基 和杂环组成的组，所述基团中的每一个均经0个、1个或2个独立地选自径基、氨基和单-和 二-Ci-Ce烷基氨基的基团取代。
[007。 优选的IH-吗I噪-1-甲酯胺的实例包括但不限于W下：
[0072]N-(4-氣-3-(立氣甲基）苯基）-5-化-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基氧 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0073] 5-化-(径基甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(3-(S氣甲基）苯基）-lH-吗I噪-1-甲 酷胺；
[0074] 5-化-(甲氧基甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(3-(S氣甲基）苯基）-lH-吗I噪-1-甲 酷胺；
[00巧]5- (6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N- (3- (S氣甲基）苯基）-IH-吗I噪-1-甲酯胺；
[0076] 5-(6-((二甲基氨基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(3-(S氣甲基）苯基）-lH-吗I 噪-1-甲酯胺；
[0077] 5-(2-((甲基氨基）甲基）[I比晚-4-基氧基）-N-(3-(二氣甲基）苯基）-IH-吗I 噪-1-甲酯胺；
[0078] 5-化-((2H-四挫-2-基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(4-氣-3-(立氣甲基）苯 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0079] 5-(6-((环丙基氨基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(4-氣-3-(S氣甲基）苯 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0080]N-(2-氣-3-(S氣甲基）苯基）-5-化-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基氧 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0081] 5-(6-((环丙基氨基）甲基）喀晚-4-基氧基）-N-(2-氣-3-(S氣甲基）苯 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0082]N-(4-氣-3-(S氣甲基）苯基）-5-化-(甲基横酷基甲基）喀晚-4-基氧 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0083] 5- (7-乙基-5, 6, 7, 8-四氨化晚并巧，4-d]喀晚-4-基氧基）-N- (4-氣-3-(S氣 甲基）苯基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0084] 5-(7-丙基-5, 6, 7, 8-四氨化晚并巧，4-d]喀晚-4-基氧基）-N-(3-(S氣甲基） 苯基）-IH-日引噪-1-甲酯胺；
[0085] 5-(7-异丙基-5, 6,