一种两亲性寡聚多肽药物结合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于多肤自组装领域，特别设及一种安全性高的氨基酸制备的寡聚多肤 用作主要构筑材料，与抗炎药物偶联，制备为寡聚多肤药物结合物（Amphi地ilicpeptide drugconjugate:APD)。
【背景技术】
[0002] 骨关节炎（Osteoart虹itis，0A)和类风湿性关节炎（Mieumatoidart虹itis，RA) 是一种慢性炎症和破坏性疾病，是一种累及周围关节为主的多系统炎症性的自身免疫性疾 病，该疾病被视为影响人类健康的五大疾病（屯、血管病、关节炎病、阿尔茨海默氏病、癌症 及艾滋病）之一，它使数W百万计的病人丧失生活和工作能力，称为不死的癌症，给病人带 来极大的痛苦。据WK)提供的数字，全球有1 %的人患有类风湿性关节炎病，仅中国患者就 达1000多万。
[0003] 由于RA发病机理不清，临床上尚缺乏根愈RA的方案和预防的措施。对于RA治疗 的总原则是对症治疗，即对于患有RA的患者，采取缓解患者关节处的炎症，从而减轻或消 除由于炎症引起的关节肿痛、压痛、晨僵或关节外的症状；同时控制疾病的进一步恶化，防 止和减少关节、骨的破坏，尽可能的保持受累关节的功能；并促进已破坏的关节、骨的修复。 目前治疗RA的方法通常是口服非酱体抗炎药等，但RA的主要炎症部位在关节腔，为了增加 药物在关节腔中的浓度，常常加大给药剂量，导致在提高药效的同时伴随着严重的全身毒 副作用和胃肠道毒性。因此，迫切需要进一步改进和提高RA治疗的策略和手段。采用多种 途径并用，着眼于提高药物在关节腔中的浓度，减少药物在体内的分布，从而进一步降低药 物的毒副作用，对RA的治疗更具潜力。
[0004] 近年来，关节腔注射给药可W直接将药物输送至炎症部位，改变药物在体内的分 布模式，避开药物在体内转运中的生理屏障，W最小的药量发挥最大的药效。关节腔注射治 疗RA从1951年开始沿用至今。目前上市的关节腔注射制剂多是W溶液剂形式给药，给药 后药物易迅速地渗透进入到体循环，在病变部位存留时间短、药效持续时间短，存在需频繁 给药等缺点。
[0005] 为了延长药物在关节腔内的驻留时间，研究较多的关节腔注射缓释剂型主要包括 脂质体、微球及原位凝胶等，脂质体在生理环境下不稳定易产生突释现象，而利用生物可降 解材料制备的微球虽然可延长药物在关节腔内的驻留时间，但制备过程较复杂，步骤较多 且制备过程中使用有机溶剂；采用加溫或减压挥发所得微球球体往往多孔而不致密，影响 药物释放，微球的载药量较低，产品批间质量差异大。有研究表明利用W弹性蛋白样多肤为 载体的溫敏型凝胶与溶液剂关节腔注射给药后，溫敏型凝胶制剂的半衰期延长达25倍，大 大降低给药次数，延长药效。但弹性蛋白样多肤来源较少，获得的工艺较复杂，不利于其在 RA治疗中广泛推广。因此，寻求合理的药物载体进行RA治疗，使药物可W在关节腔内局部 注射达到长效缓释效果是目前治疗RA的研究重点。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于解决现有关节腔内注射给药制剂不足的问题，提供一种载药量 高、生物相容性好、在病变部位驻留时间长的两亲性寡聚多肤药物结合物，该药物结合物能 够在疏水作用、氨键和静电作用的引导下，在溶液中自发形成高度有序的纳米结构，且随着 环境的变化可W进一步形成凝胶。
[0007] 技术方案：为了达到W上目的，本发明采取的技术方案如下：
[0008] 一种两亲性寡聚多肤药物结合物，药物通过化学结构上的径基或氨基直接与寡聚 多肤C端的簇基缩合形成醋键或酷胺键，或者药物通过化学结构上的簇基与寡聚多肤N端 的氨基缩合形成酷胺键，或者药物通过一定的链接分子与寡聚多肤结合。
[0009] 作为优选方案，W上所述的两亲性寡聚多肤药物结合物，所述的药物为酬洛芬、青 藤碱、雷公藤甲素或者它们的衍生物。
[0010] 作为优选方案，W上所述的两亲性寡聚多肤药物结合物，所述的寡聚多肤由鄉氨 酸和赖氨酸/或谷氨酸组成的寡聚多肤，氨基酸的数目为2-20。
[0011] 作为更加优选方案，W上所述的两亲性寡聚多肤药物结合物，所述的寡聚多肤由 鄉氨酸和赖氨酸/和谷氨酸交替组成，氨基酸数目为4-16。
[0012] 本发明所述的种两亲性寡聚多肤药物结合物，优选如下结构如：酬洛芬-(VE)。、酬 洛芬-(VK)n，可W很好的形成纤维，进一步形成凝胶。
[0013] 根据权利要求1所述的两亲性寡聚多肤药物结合物，其特征在于，两亲性寡聚多 肤药物结合物能够自组装形成纤维或形成凝胶。
[0014] 一种关节腔注射原位制剂，它含有本发明所述的两亲性寡聚多肤药物结合物。
[0015] 本发明提供的关节腔注射原位制剂，所述寡聚多肤药物结合物能够在体内发生缓 慢降解，释放药物发挥药效。
[0016] 本发明所述的关节腔注射原位制剂，所述寡聚多肤药物结合物能够用于关节腔注 射或者肌肉注射。
[0017] 本发明的另一目的在于提供本发明所述的两亲性寡聚多肤药物结合物在制备具 有抗炎药物中的应用，如用于制备治疗骨关节炎和类风湿性关节炎药物中的应用。
[0018] 本发明的另一目的在于提供本发明所述的原位凝胶在制备抗炎药物中达到缓释 长效治疗关节炎中的应用。
[0019] 有益效果：
[0020] (1)本发明的制备方便快捷、操作简单和产率较高。
[0021] (2)本发明W安全性高的氨基酸制备的寡聚多肤为主要构筑材料，与抗炎药物偶 联，制备为寡聚多肤药物结合物，具有结构稳定，载药量高，且均匀可控等特点。
[0022] (3)本发明提供了一种利用新型多肤药物结合物自组装构建纳米凝胶，丰富了关 节腔原位注射的制剂的种类。
【附图说明】
[0023] 图1为实施例1制备的keto-VEVE高效液相色谱图；
[0024] 图2为实施例1制备的keto-VEVE质谱图；
[0025] 图3为实施例3中keto-VEVE建立的标准曲线；
[0026] 图4为实施例5中keto-VEVE在不同抑值下自组装的透射电镜显微镜检测图；
[0027] 图5为实施例7中keto-VEVE在不同离子强度下自组装的透射电镜显微镜检测 图。
【具体实施方式】
[002引实施例1 :由鄉氨酸和谷氨酸和抗炎药物酬洛芬制备两亲性寡聚多肤药物结合物 (keto-VEVE)
[0029] 1、材料
[0030] 用巧甲氧幾酷基（Fmoc)保护的鄉氨酸（V)、用巧甲氧幾酷基（Fmoc)和叔下基 度ut)谷氨酸巧）、N，N' -二异丙基碳二亚胺值IC、99% )、1-径基苯并S挫（H0BT、99% )、 2-(lH-苯并S挫）-N，N，N'，N' -四甲基脈六氣憐酸盐（皿TU、99% )、N，N-二甲基氨基化 晚值MAP、99% )、9-巧甲氧幾基（Fmoc、99% )、N，N-二异丙基乙胺值IEA、99% )、N，N-二 甲基甲酯胺值MF、99% )、化晚、赃晚、乙酸酢、巧S酬、王树脂，乙腊，S氣乙酸灯FA)，甲醇， 1 %氨水溶液 阳0川 2、制备