硫雌酚用于治疗癌症的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及硫雌酸（Sulfestrol)(己稀雌酸硫酸酯（diethylstilbestrol sulfate))在疫愈性治疗或姑息性治疗（curative or palliative treatment)哺乳动物癌 症中的应用，例如，用于治疗乳腺癌或前列腺癌中的应用。
[0002] 本发明还提供口服剂量单位，以及含有硫雌酚的无菌静脉注射液。
【背景技术】
[0003] 在西方世界，癌症依然是位居死亡的主要原因。这适用于男性和女性。由于持续 进行的对新的药物和治疗方法的研究，多年来，患有不同类型癌症的人群的预期寿命已经 得到了稳步提高。尽管如此，仍需要更好的药物和增强的治疗方法。
[0004] 在药物中，已经用于治疗癌症的药物是己烯雌酚（DES)。DES是一种人工合成 的非留体雌激素，它首次合成于1938年。它被设计用来实现睾酮的去势水平（castrate levels)。睾酮推动前列腺癌的生长，通过外科去势术取消睾酮是用于前列腺癌治疗的首次 激素消融法。DES通过抑制睾丸产生睾酮以实现化学去势（chemical castration)。
[0005] 然而，在前列腺癌的治疗中，DES的口服给药由于与血栓栓塞毒性的关联而受到限 制。当进行例如DES的雌激素的口服给药时，它们由于受到肠和肝脏的首过效应，而导致在 肝脏中的高激素浓度，从而促进凝血蛋白质如纤维蛋白原的合成。
[0006] 在每天通过口服（p.o)接受5mg的DES的前列腺癌患者中，主要发源于心血管的 非癌症相关的死亡增加了 36% (Byar D P:Proceedings:The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. Cancer (1973) 32:1126-30)。其他评估低剂量DES的研究，报道了与用5mg的剂量和可接 受的血栓栓塞毒性所获得的睾酮抑制效果类似的功效。这导致通过每天接受3mg 口服剂量 的DES用于治疗前列腺癌最常用。然而，副作用仍然值得关注，当研究公开表明亮丙瑞林 (Leuprolide)和他莫昔芬（tamoxifen)的治疗具有与DES相似的效果但副作用少时，在一 线疗法中，用亮丙瑞林替换了 DES治疗前列腺癌，以及用他莫昔芬替换了 DES治疗乳腺癌。
[0007] 对于心血管副作用的关切已经导致不易于肠和肝脏首过效应的基于DES的制剂 的开发。
[0008] GB 732286 描述了 DES 二磷酸酯（diphosphate)(磷雌酸（fosfestrol))的合成。 磷雌酚被开发为DES的前药来实现安全抑制睾酮的生成而不引起由游离DES引起的血栓栓 塞副作用。将磷酸基团加入到不具有活性的DES中，从而规避肠和肝脏的首过效应，并降低 游离DES的循环水平。磷雌酚本身被认为是不具有活性的，并且已知前列腺癌细胞有升高 水平的前列腺酸性磷酸酶（PAP)的表达。据认为，PAP将除去磷酸基团，并在接近DES的发 挥作用侧释放DES。
[0009] 在1950年代，磷雌酚被引入并以Honvan?的名字销售，并在前列腺癌的治疗中 得到成功应用多年。然而，磷雌酚与DES密切相关，并且当DES被替换为一线治疗时，磷雌 酸还是被划上边界的（side-lined)。
[0010] 即使在低剂量时对于DES的心血管副作用的关切，也会导致制剂和绕过肠和肝脏 首过效应的DES的递送路径的开发。
[0011] WO 2008/045461 A2描述了一种用于治疗前列腺癌的方法，其包括经皮给药治 疗有效量的DES或其药学上可接受的盐或复合物到患有前列腺癌的患者。经皮DES可以 用作用于治疗前列腺癌的一线激素疗法或二线激素疗法。经皮给药可以通过经皮贴剂 (patches)、洗剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、喷雾剂、软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、栓剂和/或 类似的经皮给药技术来完成。DES可以以至少约0.1 mg/天的剂量，以及更具体地约5. Omg/ 天的剂量给药。最大剂量约为25mg/天。所述剂量可以是每天的单剂量，它可以被分成至 少两个单位剂量用于在24小时内给药，或者它可以是较长时间周期的连续剂量，例如3天 至10周或1-10周。
[0012] US 2011/0189288 Al描述了一种通过使用含有水溶性基质的口腔药物组合物 (buccal pharmaceutical composition)以绕开首过效应的方式，所述水溶性基质含有有 效量的DES和具有8-16的HLB的吸收增强剂。该美国专利申请还描述了用于治疗患者前 列腺癌或乳腺癌的方法，该方法包括将该药物组合物作为水溶性基质给药至患者的口腔的 口腔粘膜。在治疗前列腺癌和乳腺癌中，每天一至三次以〇. Img至15mg的DES单位剂量给 药。
[0013] 综上所述，如果DES作为磷雌酚前药给药，或者如果DES通过经皮或口腔途径给 药，如果每日进行3mg的低口服剂量给药，DES可以安全地给药。
[0014] 对DES的体外影响进行了研究，以探讨其致癌性和雌激素特性。Brandes等 (Receptor Status and Subsequent Sensitivity of Subclones of MCF-7Human Breast Cancer Cells Surviving Exposure to Diethylstilbestrolj cancer research 43,2831-2835, June 1983)调查了 DES对MCF-7乳腺癌细胞的雌激素效应，以探索DES在乳 腺癌的治疗中的潜在用途。他们第一次证明，DES意外地在体外降低了细胞的生长。
[0015] Hartley-Asp等（Diethylstilbestrol induces metaphase arrest and inhibits microtubule assembly, Mutation Research, 143 (1985) 231-235)研究了 DES 对 DU-145 前 列腺癌细胞的效应，以试图阐明DES的致癌作用。它们通过抑制微管的形成显示出了 DES 在前列腺癌细胞中的细胞毒性效应。
[0016] Schulz 等（Evaluation of the Cytotoxic Activity of Diethylstilbestrol and Its Mono-and Diphosphate towards Prostatic Carcinoma Cells, Cancer Res. 48 (1988) 2867-2870)的研究显示，DES浓度高达lOOng/mL并不影响前列腺癌细胞的生 长，以及诱导这些细胞中的细胞毒性效应的DES的最小浓度是1 μ g/mL。
[0017] 本发明的一个目的是，通过诱导雄激素剥夺（deprivation)和/或具有可接受的 副作用的细胞毒性效应，提供最佳效力的治疗哺乳动物癌症的方法。
【发明内容】
[0018] 本发明人意外地发现，硫雌酚（Sulfestrol)(己烯雌酚硫酸酯 (diethylstilbestrol sulfate))可以在治疗哺乳动物癌症中作为有效的药物适当地采 用。此外，本发明人已经发现，硫雌酚即使在高剂量下给药，也不会引起严重的副作用。
[0019] 不希望受理论的束缚，假设在过去已经观察到的口服给药DES(~每天3mg)的毒 副作用大多不是由DES本身引起的，而是由氧化的DES代谢物引起的。当DES 口服给药时， 它在肝脏中积累并被氧化。因此，绕过DES的肝脏代谢是减少血栓栓塞副作用的关键。
[0020] 不希望受理论的限制，人们推测硫雌酚为DES的前药，并且与DES相比，硫雌酚不 易受到肠和肝的首过效应的影响。因此，硫雌酚给药之后，将形成硫雌酚池，至少部分所述 硫雌酚池在肝中由硫酸酯酶（芳基硫酸酯酶C)转换为DES，或在癌发处由肿瘤细胞表达的 硫酸酯酶转换为DES。从肝脏硫酸酯酶释放的DES进入循环，并且DES在肝脏中的积累被最 小化。
[0021] 据信，硫雌酚以相对高的量给药，从而实现细胞毒性效应是重要的。
[0022] 现有技术中已经描述了 DES的硫酸酯。
[0023] Giacomelli 等（TERAPIA ASSOCIATA ORMONICA-CHIRURGICA-RADIOLOGICA DEL CANCRO INOPERABILE DELLA MAMMELLA, Tumori, It. Vol. 21 (1947) ,338-345)描述了静脉注 射己稀雌酸-二硫酸酯（diethylestilbestrol-disulphate)到具有不能手术的患有乳腺 癌的女性中的测试。作者报告，结合放疗和手术，此治疗具有有利影响。
[0024] Cavallini (UN NUOVO DER1VAT0 ST1LBENIC0 INIETTABILE PER VIA ENDOVENOSA, Bollettion della societa Italiana di biologia sperimetnale, Napoli，IT，vol. (1947)，214-216)的结论是，己烯雌酚-二硫酸酯具有雌激素活性，其是水 溶性的和可静脉注射的，并在小鼠中有良好的可耐受性。
[0025] Cavallini 等（TERAPIA DEL CANCRO E S0STANZE A MSSl ATTIVITA ESTR0GENA, 11 Farmaco, , Elsevier France, Editions scientif iques et me dicales，IT, vol. 3,（1948)，300-303)通过将含有以下物质的橄榄油注入去 势雌性大鼠中研究了 4_4'_二轻-苯偶姻（4-4'-dioxy-benzoin)，4_4' -二 轻双脱氧苯偶姻（4-4' -dioxydesoxybenzoin)，4_4' -二轻乙基双脱氧苯偶姻 (4_4'-dioxyethyldesoxybenzoin)，3,4-二（对轻苯基）η-己 _3_ 醇（3,4_di(p. oxyphenyl)n-hesan3_ol)的二硫酯（disulphuric esters)(钠盐）的雌激素活性。
[0026] Bishop 等（Stilbestrol sulphate，oestrone，and equiI in : further observations on the potency and clinical assessment of oestrogens，The Lancet，1951，April 13 ;818-820)研究了一系列硫酸雌激素的雌激素作用。该研究开始以 前的结果表明，含有硫酸雌酮的制剂具有比母体化合物雌酮更高的雌激素活性。笔者想知 道己烯雌酚的硫酸酯形式是否也将被证明更具有雌激素活性。在这项研究中，己烯雌酚硫 酸酯通过每日剂量2mg的口服给药。该研究显示，己烯雌酚硫酸酯具有己烯雌酚雌激素活 性的44%。
[0027] Demol 等（Influence des steroids sexuels sur la croissance du carcinoma mammaire T. Μ. 2290Α. A. L. cheze Ies souris males de la race O20A. A. L"，ANNALES D'E ND0CRIN0L0GIE，MASSON，PARIS，FR, vol. 16,（1955)932-937)描述了研究通过皮下注射网状 肿瘤组织的悬浮液诱导雄性小鼠（去势或非去势）成瘤