一种无痛化的多西环素注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及畜禽常用的四环类抗生素领域，具体地说，涉及一种无痛化多西环素 注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 多西环素（Doxycycline)又称为脱氧土霉素、强力霉素，是一种半合成的四环素 类广谱抗生素，具有很强的抗菌活性，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌、螺旋体、立克次 体、支原体、衣原体、原虫（球虫、阿米巴原虫）等均有抑制作用。在兽医临床上已经使用很 多年，是四环素类抗生素中毒性最小的，主要用于治疗畜禽的支原体、大肠杆菌病、沙门氏 菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等。目前主要通过内服给药，有盐酸多西环可溶性粉、盐酸多西 环片和盐酸多西环素注射液等。因其盐酸盐的水溶液属强酸性，特别是高浓度的注射液，在 肌内注射给药时，局部刺激性较大，容易引起注射部位疼痛，从而加重肌内注射给药的应激 性。为了解决上述存在的问题，本发明目的是提供一种成本低廉，生产工艺简单的无痛化的 多西环素注射液。
【发明内容】
[0003] 为了实现本发明目的，本发明提供一种无痛化多西环素注射液及其制备方法。
[0004] 本发明首先提供一种无痛化多西环素注射液，以质量体积百分比计，含有以下组 分：多西环素和/或其盐2. 5%~30. 0%，无痛化剂0. 1 %~5. 0%，络合剂0. 5%~10. 0%， 抗氧化剂〇. 01 %~10. 〇〇%，PH值调节剂适量，有机溶媒25%~95%，其余为注射用水，所 述适量以将注射液的PH值控制在2. 5~6. 5为准。
[0005] 优选地，以质量体积百分比计，所述无痛化多西环素注射液含有以下组分：多西环 素和/或其盐5 %~20 %，无痛化剂0. 5 %~2. 0 %，络合剂2 %~8 %，抗氧化剂0. 15 %~ 0. 50 %，pH值调节剂适量，有机溶媒35 %~60 %，其余为注射用水，所述适量以将注射液的 pH值控制在3. 0~5. 5为准；
[0006] 更优选地，以质量体积百分比计，所述无痛化多西环素注射液含有以下组分：多西 环素和/或其盐10 %，无痛化剂1. 5 %，络合剂5 %，抗氧化剂0. 5 %，pH值调节剂适量，有 机溶媒50%，其余为注射用水，所述适量以将注射液的pH值控制在3. 0~4. 0为准。
[0007] 本发明所述质量体积百分比质量以kg计，体积以L计。
[0008] 进一步地，所述多西环素盐选自盐酸多西环素、多西环素磺基水杨酸盐等中的一 种或几种的混合物。
[0009] 进一步地，所述无痛化剂为三氯叔丁醇、丁卡因及其盐、普鲁卡因及其盐、利多卡 因及其盐、乌拉坦、苯甲醇中的一种或几种的混合物。作为优选，所述无痛化剂为利多卡因 及其盐；因利多卡因及其盐可产生局部麻醉作用，有利于减小用药部位的刺激性。
[0010] 进一步地，所述络合剂为氧化镁、无水氯化镁、六水氯化镁、氢氧化镁、硫酸镁中的 一种或几种的混合物。作为优选，所述络合剂为六水氯化镁；选择六水氯化镁做为络合剂可 使多西环素络合更完全，减少多西环素水解，有利于产品稳定。
[0011] 进一步地，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫脲、甲醛合次硫酸氢钠、硫 代甘油、α-硫代甘油、抗坏血酸、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫代山梨酸、巯基醋酸中的一 种或几种的混合物。优选所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠；选择亚硫酸氢钠做为抗氧化剂更利 于本发明制剂的稳定性，且安全性和抗氧性更好。
[0012] 进一步地，所述pH值调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇胺中的一种或几种的混 合物；优选所述PH值调节剂为乙醇胺。
[0013] 本发明所述有机溶媒为乳酸羟基乙酰胺、醋酸羟基乙酰胺、琥珀酸1，2-二羟基丙 酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、聚（N-甲基-N-乙烯乙酰胺）、聚乙烯二醇、 N-甲基-2-吡咯烷酮、α -吡咯烷酮、甘油甲缩醛、丙二醇中的一种或几种的混合物；更优选 为丙二醇；丙二醇为常用的溶剂，来源广泛，成本较低。
[0014] 作为一种更为理想的技术方案，本发明所述的无痛化的多西环素注射液，以质量 体积百分比计，含有以下组分：盐酸多西环素5%~25%，无痛化剂0. 2%~2. 0%，所述无 痛化剂为盐酸利多卡因与苯甲醇按1:2~2:1的混合物（优选2:1)，络合剂无水氯化镁 1 %~10 %，抗氧化剂亚硫酸氢钠0. 05 %~0. 50 %，pH值调节剂乙醇胺适量，有机溶媒丙二 醇35 %~85 %，其余为注射用水。
[0015] 本发明还提供上述无痛化的多西环素注射液的制备方法，所述方法包括如下步 骤：
[0016] 1)将络合剂和抗氧剂分别用注射用水溶解；
[0017] 2)将无痛化剂用注射用水溶解；
[0018] 3)取有机溶媒与注射用水，搅勾，加入将步骤1)得到的混合物，搅匀；然后加入多 西环素和/或其盐，搅匀；用PH值调节剂调节pH值，使溶液澄明；加入步骤2)得到的混合 物，搅拌，最后加注射用水定容，过滤，灌封；
[0019] 4)灭菌；即得；
[0020] 优选地，所述方法包括如下步骤：
[0021] 1)将络合剂和抗氧剂分别用注射用水溶解；
[0022] 所述注射用水为新鲜制备的注射用水，需降温至50°C以下，备用；例如一般将新 鲜制备注射用水的温度控制在45°C。
[0023] 2)将无痛化剂用注射用水溶解；
[0024] 所述注射用水为新鲜制备的注射用水，需降温至50°C以下，备用；例如一般将新 鲜制备注射用水的温度控制在45°C。
[0025] 3)取有机溶媒与注射用水（例如取注射用水为配方量10%~30%，优选20% )， 搅匀，加入将步骤1)得到的混合物，搅匀；然后加入多西环素和/或其盐，搅匀（络合时间 一般控制在20~40分钟，也可加热助溶，一般控制温度在30°C~50°C，优选45°C );用pH 值调节剂（优选乙醇胺）调节pH值至3.0~4.0,使溶液澄明；加入步骤2)得到的混合 物，搅拌，最后加注射用水定容，过滤，灌封（为保证产品不被氧化，灌封过程中需向安瓿中 通氮气）；
[0026] 4)灭菌；即得。所述灭菌一般为100°C流通蒸汽中灭菌10~30分钟，优选15分 钟。
[0027] 其中，步骤1)和步骤2)中注射用水的用量以至少满足溶解相应原料即可。
[0028] 本发明的有益效果在于：
[0029] 本发明所提供的无痛化多西环素注射液，注入体内后，形成储药库，使药物长时间 缓慢释放进入到体内，降低了药物的毒副作用，延长药物的体内半衰期，提高药物的生物利 用度；本发明所述注射液生产方法简便，不使用特殊的生产设备；本发明所述注射液成本 低廉，原料来源广泛；所述无痛化多西环素注射液主要辅料有机溶媒，来源广泛，方便易得。 所述络合剂和抗氧化剂能保证制剂不会变色和析出，增加制剂稳定性。此外该制剂通过对 注射部位的局部麻醉作用，减轻了机体的刺激性和畜禽的应激反应，有利于患病畜禽的快 速康复，为养殖业带来更加可靠、高效、低毒、安全的药剂；
【具体实施方式】
[0030] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0031] 实施例1
[0032] 本实施例提供一种无痛化多西环素注射液，每100L中含有2. 5kg盐酸多西环素， 35kg丙二醇，2kg六水氯化镁，0. 15kg亚硫酸氢钠，2kg苯甲醇，适量乙醇胺；用注射用水补 足至100L。
[0033] 实施例2
[0034] 本实施例提供一种无痛化多西环素注射液，每100L中含有5kg盐酸多西环素， 40kg聚乙烯二醇400, 5kg六水氯化镁，0. 2kg亚硫酸氢钠，0. 5kg盐酸利多卡因，适量乙醇 胺；用注射用水补足至100L。
[0035] 实施例3
[0036] 本实施例提供一种无痛化多西环素注射液，每100L中含有I