富马酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有富马酸沃诺拉赞、赋形剂和增塑剂的稳定药物组合物，以及其稳 定方法。本发明药物组合物用于治疗及维持非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃 疡、糜烂性食管炎等酸相关疾病。
【背景技术】
[0002] 富马酸沃诺拉赞（下式），化学名称为1-[5-(2_氟苯基）-1_(吡啶-3-基磺酰 基）-lH-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，属于一种新型的PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂 (Potassium-competitiveacidblockers,P-CAB)，通过竞争性抑制氢离子 / 钾离子-ATP 酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂。与传统的PPI相比，富马酸沃诺拉 赞抑酸效果和质子栗活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸突破的发生（夜间酸突破现 象：服用质子栗抑制剂后，夜间会有超过1个小时的时间出现算内pH< 4. 0现象）。
[0003]
[0004] 富马酸沃诺拉赞富马酸沃诺拉赞结构中带有高度亲核性的仲氨基，当制剂处方中 含有痕量的碱性成分包含在赋形剂中时，碱性成分可起到碱性催化剂的作用，引起原料药 中富马酸与a或不饱和羰基化合物的Michael加成反应。
[0005] 中国专利CN102743330A指出在处方中加入链状有机酸作为稳定剂防止上述反 应进行。此外为了提高制剂的光稳定性，抑制由于包衣试剂中二氧化钛（Ti02)产生光屏蔽 效应而造成强烈的氧化作用所产生的分解产物，中国专利CN102743330A通过将链状有机 酸加入到药物组合物核芯或膜中，达到药物组合物在光照期间抑制分解产物的作用。
[0006] 但是，与传统PPI类抑制剂在肠道崩解释放不同，富马酸沃诺拉赞片在酸性条件 下稳定，口服后在胃内迅速崩解释放并离子化，离子化形式通过离子型结合抑制氢离子/ 钾离子-ATP酶，升高胃内pH值。处方中加入链状有机酸后降低了药物组合物本身酸度，导 致人体口服富马酸沃诺拉赞片后，在富马酸沃诺拉赞发挥抑酸作用前，胃内接触过酸的药 物组合物，造成胃部不适。
[0007] 因此，对于本发明的意图，寻找这样的药物组合物，在不改变药物组合物本身酸度 的情况下，寻求一种含有富马酸沃诺拉赞的稳定的药物组合物，该药物组合物可以在光照 期间提高药物活性组分的稳定性。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于解决上述问题，在光照期间提高药物活性组分的稳定性的富马 酸沃诺拉赞式（I)药物组合物，所述药物组合物中包含（1)富马酸沃诺拉赞；（2)增塑剂； (3)赋形剂
[0009]
[0010] 优选的，所述药物组合物中增塑剂包括甘油、丙二醇、蓖麻油、玉米油、椰子油、甘 油单酯酸酯和二乙酯中的一种或几种。
[0011] 优选的，所述药物组合物中增塑剂为蓖麻油和丙二醇中的一种或两种。
[0012] 优选的，所述药物组合物中增塑剂为丙二醇。
[0013] 优选的，所述药物组合物中增塑剂为蓖麻油。
[0014] 优选的，所述赋形剂包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素 钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、二氧化钛或富马酸中的一种或几种。
[0015] 优选的，本发明提供的一种含有富马酸沃诺拉赞的组合物，组合物中各组分和其 重量百分比如下：
[0016] 片芯组成：
[0017] 富马酸沃诺拉赞 5~30%
[0018] 甘露醇 40~65% 微晶纤维素 1〇~35% 羟丙基纤维素 1~10% 交联羧甲基纤维素钠 1~1〇% 富马酸 〇~5% 硬脂酸镁 取5~5%
[0019] 薄膜包衣成分：
[0020] 羟丙甲纤维素 40~90% 增塑剂 0.1~50% 二氧化钦 0.1-20% 色淀 0-10%
[0021] 进一步优选的，富马酸沃诺拉赞的药物组合物中各组分和其重量百分比如下：
[0022] 片芯组成：
[0023] 富马酸沃诺拉赞 10-20%： 甘露醇 5:0-65%: 微晶纤维素 15-30% 羟两基纤维素 1~3% 交联羧甲基纤维素钠 3~10% 富马酸 0~2% 硬脂酸镁 0,5-2%
[0024] 薄膜包衣成分：
[0025] 羟丙甲纤维素 60~85% 增塑剂 5~30% 二氧化钛 ]~20% 色淀 （K5%
[0026] 另外，本发明提供上述组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0027] (1)将部分赋形剂与富马酸沃诺拉赞湿法制粒，干燥、过筛整粒；
[0028] (2)任选地加入润滑剂或崩解剂总混；
[0029] (3)将所得颗粒采用冲模压制为片芯；
[0030] (4)将上述获得的片芯片剂，用含有增塑剂的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
[0031] 优选的，本发明提供上述组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0032] (1)将羟丙基纤维素溶解于纯化水，得粘合剂溶液；
[0033] (2)将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞、甘露醇和微晶纤维素组成的辅 料中湿法制粒；
[0034] (3)干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠总混；
[0035] (4)将所得颗粒采用冲模压制为素片；
[0036] (5)将上述获得的素片（片芯片剂），用含有增塑剂的膜包衣溶液喷涂，获得膜包 衣片剂。
[0037] 优选的，将含有增塑剂的膜包衣溶解于水、乙醇或其混合溶剂中。
[0038] 本发明所使用的药物组合物在保存稳定性方面具有优越性。
[0039] 此外，申请人惊奇的发现，本发明的药物组合物包含富马酸沃诺拉赞、增塑剂和赋 形剂在光照期间稳定性良好，尤其是增塑剂为蓖麻油时，所制备的药物组合物的光稳定性 更好，即便处方不添加富马酸，光稳定性无明显变化；进一步的通过筛选富马酸沃诺拉赞与 富马酸重量百分比以及处方优化，稳定性和光照稳定性得到进一步提高。
【具体实施方式】
[0040] 下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于 说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0041] 对比例1(样品1)
[0042][表1]片芯组成
[0043]
[0044]
[0045] ▲必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量。
[0046][表2]膜包衣水溶液的组成
[0047]
[0048] ▲纯化水占膜包衣水溶液的90% (w/w)。
[0049] 如以上表[1]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片（片芯片剂）。
[0050] 将羟丙基纤维素6. 6g溶解于87. 9g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液 加入到富马酸沃诺拉赞（26. 72g)、甘露醇（145. 98g)和微晶纤维素（22g)组成的辅料中湿 法制粒。干燥后用30目筛整粒并加入硬脂酸镁（2. 2g)和交联羧甲基纤维素钠（llg)总混。 然后将所得颗粒采用8mm直径的冲模压制硬度为5~10kg的素片。
[0051] 将上述获得的素片（片芯片剂），用具有表[2]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得 膜包衣片剂（每片约228mg)。将获得的膜包衣片剂放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在 60°C保存1个月，在40°C保存1或6个月，在光照（45001ux±5001ux)下保存10或30天。
[0052] 对比例2 (样品2)
[0053][表3]片芯组成
[0054]
[0055]
[0056] ▲必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量。
[0057][表4]膜包衣水溶液的组成
[0058]
[0059] ▲纯化水占膜包衣水溶液的90% (w/w)。
[0060] 如以上表[3]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片（片芯片剂）。[0061] 将羟丙基纤维素3. 3g溶解于43. 95g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶 液加入到富马酸