虾青素在制备预防治疗糖尿病抑郁药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及虾青素在制备预防和治疗糖尿病抑郁中的应用，更具体地说，本发明 涉及虾青素在制备制备预防和治疗糖尿病抑郁中恢复磷酸化AKT水平的药物组合物中的 应用。
【背景技术】
[0002] 抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的 主要类型。抑郁症是精神科一种常见疾病，它严重困扰患者的生活和工作，给社会和家庭带 来严重的后果。大多数抑郁症患者是在恐慌中渡过一生的，有许多抑郁症的患者由于不能 忍受长期精神上的痛苦与折磨而提前结束了自己的生命，据文献报道：约15%的抑郁症患 者死于自杀。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝， 自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和 运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者 甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转 为慢性。抑郁症目前越来越为社会关注，主要因为病人除了心情低落、压抑、沮丧、绝望之 外，常常会有自杀的想法。据统计，约1/4的抑郁病人因自杀而死亡，而在人群中自杀者，往 往1/3是抑郁病人，由此可见，及时而积极地治疗抑郁症患者是十分重要的。抑郁症患者将 成为本世纪人类的主要杀手，其危害如下：1.情绪引发自杀与他杀；2.情绪引发交通事故、 死亡；3.情绪引发安全生产事故、死亡；4.情绪引发集体冲突、民族冲突、死亡。
[0003] 世界卫生组织（WHO)关于抑郁症的调查报告的数据告诉我们：抑郁症发病率高， 涉及人群广，危害严重。然而，只有极少人能早期发现，更少的人采取了正确有效的治疗，从 而导致悲剧频频上演，造就了"抑郁症=绝症"的假象。全球抑郁症患者达3. 5亿人，抑郁 症年患病率约为11 %，每年约有100万人因此自杀。我国抑郁症的终生患病率达3 %至7 %， 患者人数已达9000万人。抑郁症的发病与遗传因素、个性特点、不良事件的刺激、躯体疾病 等均有关系，这些因素会导致机体神经系统出现紊乱，神经递质分泌失衡，脑电活动丧失正 常节律，从而导致抑郁等症状出现。因此，仅凭自我调节无法对抑郁症产生治疗作用，必须 从根源入手，通过药物、心理、物理等专业治疗手段，才能从根本上治疗抑郁症。抑郁症是自 杀率最高的疾病。抑郁症已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第一位重要疾病，对患 者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。造成这种局面的主 要原因是社会对抑郁症缺乏正确的认识，偏见使患者不愿到精神科就诊。在中国，仅有5% 的抑郁症患者接受过治疗，大量的病人得不到及时的诊断医治，病情恶化，甚至出现自杀的 严重后果。另一方面，由于民众缺乏有关抑郁症的知识。抑郁症患者由于情绪低落、悲观厌 世。严重时很容易产生自杀念头。并且，由于患者思维逻辑基本正常，实施自杀的成功率也 较高。自杀是抑郁症最危险的症状之一。据研究，抑郁症患者的自杀率比一般人群高20倍。 社会自杀人群中可能有一半以上是抑郁症患者。有些不明原因的自杀者可能生前已患有严 重的抑郁症，只不过没被及时发现罢了。由于自杀是在疾病发展到一定的严重程度时才发 生的。所以及早发现疾病，及早治疗，对抑郁症的患者非常重要。不要等患者已经自杀了， 才想到他可能患了抑郁症。当然，不单对自己有不利，对周围的亲人也有很大的危害。
[0004] 在我们的传统意识里边，认为一般长的比较胖的人脾气都比较好，属于心宽体胖， 但是最近的一项研究表明，事实并非如此，与我们的想法相反，肥胖人群更容易患上抑郁症 这种疾病，这让人们很不解，那么肥胖会导致抑郁症发生吗？加拿大麦克马斯特大学的戴 维?梅雷和他的同事们发现，与肥胖症有关的一种基因突变也与抑郁症风险下降8%有关。 "这是首个确实与抑郁症有关的基因。"梅雷说。其实肥胖也是有可能导致抑郁症的，而且， FT0在大脑得到密集表现。梅雷把这些事实摆到一起，提出了这个变异基因会增加抑郁风险 的假说。当加拿大的两项大规模研究显示出这个结论时，研究小组大为惊讶，于是他们又剖 析了英国和瑞士研究人员的两项研究。四项研究得出相同的结果：基因组里有这种突变体 的一个副本就会使抑郁风险降低8% ;若有两个副本则降幅加倍。无论一个人实际上是否 肥胖都有这个效应。一项有关快餐消费与抑郁症之间联系的调查表明，饮食引起的肥胖有 可能导致老鼠出现疑似抑郁症的行为。不过，饮食习惯究竟是如何产生这些影响的，目前仍 不清楚。对于人类来说，肥胖症确实与抑郁症状有一定联系。但值得注意的是，两者之间并 不存在直接的因果联系。一些患有肥胖症的人也可能因为其他因素导致出现抑郁症状，比 如经济状况，遗传，或其他并发症等。夏尔马和富尔顿给实验组的老鼠连续提供12周的高 脂肪、高热量食物，最终使它们的体重远远超过控制组的老鼠。然后，他们对这些老鼠进行 了 3项焦虑和抑郁方面的行为测试。一项有关快餐消费与抑郁症之间联系的调查表明，饮 食引起的肥胖有可能导致老鼠出现疑似抑郁症的行为。不过，饮食习惯究竟是如何产生这 些影响的，目前仍不清楚。对于人类来说，肥胖症确实与抑郁症状有一定联系。但值得注意 的是，两者之间并不存在直接的因果联系。一些患有肥胖症的人也可能因为其他因素导致 出现抑郁症状，比如经济状况，遗传，或其他并发症等。
[0005]目前，在世界范围内肥胖发病率逐年增加，世界卫生组织已将其定位为一种重要 的疾病，它已成为世界范围内重要的公共卫生问题。国内调查显示，2002年我国成年人超 重和肥胖发生率分别为22. 8%和7. 1%，与1992年相比分别上升了 38. 6%和97%。超重 和肥胖已经影响到2亿6千万人口。肥胖症及其相关疾病治疗的总费用高达100亿人民币 /年，这在大中城市尤其明显。北京协和医院2007年在北京地区抽样调查结果显示，超重 和肥胖发生率分别达36. 4%和13. 5%。在美国，64. 5%的人群处于超重、肥胖状态，防治肥 胖症及其相关并发症的费用迅速增加，2003年花费达750亿美元，2006年花费则增至907 亿美元，2009年花费高达1470亿美元。由于肥胖发病率的迅速增加，引起了代谢性疾病的 增长和疾病谱改变。肥胖不仅严重影响人们健康和生活质量，还可引起高血压（肥胖者发 病率为25%~55% )、糖尿病（肥胖者发病率为14%~20% )、冠心病（肥胖者发病率为 10%~15%)、高脂血症（肥胖者发病率为35%~53%)、睡眠呼吸暂停（肥胖者发病率为 10%~20% )、抑郁症（肥胖者发病率为70%~90% )等，其他还包括肿瘤、不育症、结石 等与寿命及生活质量直接相关的疾病。特别是肥胖达到病态性肥胖时（BMI超过40)，其死 亡率会呈现急剧增加的曲线。唯有迅速而有效的减轻体重才能扭转此曲线。
[0006] 现如今全球都在研究和开发疗效好而且毒副作用小，甚至无毒副作用的天然降血 糖药物和抗抑郁药物，自上世纪60年代初以来，具有巨大开发潜力的海洋生物资源一直是 医药界关注的焦点，寻找新的海洋生物资源现已成为天然药物研究的一个重要目标。虾青 素（astaxanthin，ASX)全称为3,3'-二羟基胡萝卜素-4,4'-酮，是一种红色类胡 萝卜素，广泛分布在海洋细菌，藻类，甲壳类和鱼类中，已经有不少文献报道虾青素在抗氧 化、抗炎症、抗癌、抗幽门螺杆菌（HP)感染和抗紫外灯过程中显示出强大的作用，且少有毒 副作用。
[0007] 越来越多的研究结果表明：虾青素在保护胰岛0细胞功能，促进胰岛素抵抗防治 糖尿病方面有相当的药用价值。ZhangM等人采用四氯化碳建立肝纤维化模型，分别用20， 40,80mg/kg剂量对大鼠进行虾青素治疗，实验观察到虾青素能明显减轻肝纤维化的病理改 变，也能抑制NF-kb和TGF- 0的表达量，从而减少肝星状细胞的激活和细胞外基质的生成， 尤其是用大剂量的奸青素干预，肝纤维化改善程度越大。BhuvaneswariS发现奸青素的抗 氧化性和抗炎作用能有效减少肝细胞内质网氧化应激的发生，阻止并延缓炎症导致的慢性 症状。
[0008] 糖尿病抑郁病因复杂，其发生发展与胰岛素抵抗，脂肪代谢紊乱，肥胖，氧化应激 及密切相关，但其之间的关系以及糖尿病抑郁发生发展的分子机制仍不清楚。临床上，首先 预防和纠正血脂代谢紊乱，无论是对糖尿病的一级预防还是早期治疗都有积极意义。在糖 尿病治疗期间，控制血糖的同时要密切关注精神状况改变，抑郁早期是可复性损伤，及早诊 治往往能使抑郁逆转，这些对预防和治疗糖尿病及其并发症具有重要的意义。
【发明内容】
[0009] 现有技术中，还没有有药物用于恢复抑郁症中AKT磷酸化水平。本发明人建立经 典2型糖尿病动物模型，观察虾青素在高脂喂养STZ给药之前和成模后对2型糖尿病大鼠 血糖，血脂和肥胖的影响，以及虾青素对2型糖尿病大鼠精神症状有所改善作用时，惊喜地 发现虾青素能够恢复糖尿病抑郁时脑组织中磷酸化AKT的水平，从而完成了本发明。
[0010] 本发明所涉及的虾青素（astaxanthin)，又名虾黄质、龙虾壳色素，是一种类胡萝 卜素，也是类胡萝卜素合成的最高级别产物，呈深粉红色，化学结构类似于胡萝卜素。 而胡萝卜素、叶黄素、角黄素、番茄红素等都是类胡萝卜素合成的中间产物，因此在自 然界，虾青素具有最强的抗氧化性。广泛存在于生物界，特别是虾、蟹、鱼、藻体、酵母和鸟类 的羽毛中含量较高，是海洋生物体内主要的类胡萝卜素之一。
[0011] 虾青素化学名称：3,3'-二羟基-4W-二酮基胡萝卜素，色素Aj067-69CASNo:472-61-7,分子式C40H5204,分子量为596. 86。由于两端的羟基（-0H)旋光性原因， 虾青素具有3S-3'S、3R-3'S、3R-3'R(也称为左旋、内消旋、右旋）这3种异构型态，其 中人工合成虾青素为3种结构虾青素的混合物（左旋占25%、右旋占25%，内消旋50%左 右），极少抗氧化活性，与鲑鱼等养殖生物体内的虾青素（以反式结构--3S-3S型为主） 截然不同.酵母菌源的虾青素是100%右旋（3R-3'R)，有部分抗氧化活性；上述两种来源 虾青素主要用在非食用动物和物资的着色上。只有藻源的虾青素是100%左旋（3S-3'S) 结构，具有最强的生物学活性。
【附图说明】
[0012] 图1 :本发明实施例1的实验流程图。
[0013] 图2:本发明实施例2的实验流程图。
[0014] 图3:本发明实施例1中各组大鼠血糖的变化（与对照组比较，*P< 0. 05;与高脂