一种辛伐他汀干粉吸入剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种辛伐他汀干粉吸入剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 支气管扩张、哮喘、慢性肺梗阻及囊性肺纤维化等肺部疾病的特点是在气道产生 过量厚重的粘液，并伴有慢性的气道炎症，从而导致粘膜纤毛的清除能力受阻，引起气管收 缩、炎症加剧，继而出现咳嗽、呼吸困难等症状。目前治疗此类疾病的药物包括(6-肾上腺 素激动剂、类固醇和非类固醇类抗炎药，这些药物的作用机制在于支气管扩张或减轻炎症， 但已有的药物仍未能满足临床需求。
[0003] 辛伐他汀是由美国默克公司开发的一种HMG-CoA还原酶抑制剂，于1988年首次上 市，在临床上主要用于治疗高甘油三酯和高胆固醇血症。近期的研究表明，辛伐他汀对治疗 肺部炎症、凋亡及气道重构有效。TakahashiS等研究表明，辛伐他汀可以减少肺气肿模型 肺组织中IFN-y、IFN-a以及MMP-12的表达，减少支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞和淋巴 细胞的数量以及IFN-a的浓度，进而抑制肺内炎症。MurphyDM等人发现辛伐他汀可以抑 制肺组织中中性粒细胞的聚集，降低气道中性粒细胞趋化因子和重构因子的产生，进而减 少气道炎症和重构。此外有研究表明，辛伐他汀可以通过增加肺组织内皮型一氧化氮合酶 表达，降低诱导型一氧化氮合酶及半胱氨酸蛋白酶-3表达，减少慢性肺梗阻肺组织细胞凋 亡，在慢性肺梗阻中起到保护作用。Rezaie-MajdA等进行的临床研究中，高胆固醇血症患 者经过6周的辛伐他汀治疗，系统性炎症因子水平下降。国内陈植涛等研究辛伐他汀对慢 性肺梗阻稳定期患者的干预作用，亦发现辛伐他汀能改善慢性肺梗阻患者临床症状。
[0004] 然而研究表明，口服辛伐他汀不能有效治疗哮喘、慢性肺梗阻等肺部疾病。这是由 于辛伐他汀具有严重的"首过效应"，经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度 明显高于其他非靶性组织，只有低于5% 口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，口服 辛伐他汀难以在肺部达到治疗浓度。他汀类药物具有肝毒性和肌毒性等不良反应，因此，通 过增加辛伐他汀的治疗剂量提高肺部浓度的方式也是不合理的。
[0005] 肺部吸入给药是治疗肺部疾病简单有效的给药途径。与其它给药途径相比，肺部 给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富，能避免肝脏首过效应，酶活性低，上皮屏障较 薄及膜通透性高的优点。LauraMarin等进行的体外研究表明，在肺部局部给辛伐他汀，能 有效地降低粘液产生，进而治疗慢性肺梗阻、哮喘等肺部疾病。
[0006] 肺部吸入给药剂型一般分为三种，即喷雾型、定量吸入气雾剂和干粉吸入剂。喷 雾剂和定量吸入气雾剂中药物以液体存在，药物稳定性差，定量气雾吸入剂还必须使用抛 射剂-氟利昂等氟氯烃类物质，不仅会造成环境污染，而且在使用过程中会刺激咽部，造成 或加重咽部的滤泡增生。干粉吸入剂以病人的自主呼吸为动力，克服了喷雾剂和定量吸入 气雾剂药物释放与病人吸入不协调的问题；药物以干粉的状态储存，不易降解；由于不使 用抛射剂，避免了对环境污染和对给药部位的刺激；药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准 确，无超剂量给药危险。
[0007] 辛伐他汀通过肺部给药系统给药，能提高其在肺部的有效浓度，进而发挥更好的 疗效作用。专利CN103126988A公开了一种辛伐他汀定量吸入气雾剂及其制备方法，该吸入 气雾剂由主药、助溶剂、表面活性剂、抛射剂组成，其助溶剂是无水乙醇、聚乙二醇中的一种 或几种，其抛射剂是四氟乙烷（HFA-134a)、七氟乙烷（HFA-68)中的一种或两种的混合物， 该吸入气雾剂可用于治疗支气管哮喘和慢性肺梗性肺病。尽管该吸入气雾剂应用了新型抛 射剂HFA以代替氟利昂对臭氧层的破坏，但HFA与氟利昂同为温室效应气体，都具有温室效 应潜能，HFA替代氟利昂不能彻底消除温室效应，而且该吸入气雾剂采用无水乙醇、聚乙二 醇等作为助溶剂，对黏膜具有刺激性。
【发明内容】
[0008]本发明的发明目的在于提供一种辛伐他汀干粉吸入剂及其制备方法，本发明提供 的辛伐他汀干粉吸入剂通过肺部给药系统给药，可用于治疗哮喘、慢性肺梗阻等肺部疾病， 能够提高药物的有效部位沉积量。
[0009]本发明提供了一种辛伐他汀干粉吸入剂，包括辛伐他汀脂质体复合物和药学上可 接受的辅料，所述辛伐他汀脂质体复合物由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂复合得到。
[0010] 将辛伐他汀首先用环糊精包合，然后与脂质体复合后制成干粉吸入剂应用于肺部 给药，不仅能有效地减少药物对黏膜的刺激性和毒性，避免药物被酶降解，同时更易使药物 通过磷脂双分子层而发挥疗效，最重要的是，环糊精与脂质体双重包合，能够提高辛伐他汀 干粉吸入剂通过肺部给药系统给药的有效部位沉积量。
[0011] 在本发明中，所述辛伐他汀脂质体复合物，由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂复合 得到。
[0012] 本发明提供的辛伐他汀脂质体复合物由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂复合得到， 为了提高药效，所述辛伐他汀脂质体复合物优选由环糊精包合的辛伐他汀和磷脂经喷雾干 燥得到。
[0013] 在本发明，所述环糊精包合的辛伐他汀可以通过本领域技术人员熟知的饱和水溶 液法、研磨法、冷冻干燥法或喷雾干燥法等方法制备，本发明对此并无特殊限制。其中，所述 环糊精选自a-环糊精及其衍生物、P-环糊精及其衍生物和Y-环糊精及其衍生物中的 一种或多种，优选为环糊精及其衍生物，更优选为磺丁基醚-环糊精。所述辛伐他 汀与环糊精的质量比优选为1:2~4,更优选为1:2. 1~3. 8。
[0014] 所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、二 棕榈酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种，优选为大豆磷脂。所述环糊 精包合的辛伐他汀以辛伐他汀计与磷脂的摩尔比优选为1:1~5,更优选为1:1~4。
[0015] 所述辛伐他汀脂质体复合物为细粉状，其D9。粒径优选为Iym~5ym，更优选为 2u m~ 4u m。
[0016] 雾化给药中，有效部位沉积量是评价药物疗效的重要指标，因此药物细粉粒子是 影响药效的一个重要因素。通常将药物微粉化使其粒径介于0. 5~7ym，大于此范围的粒 子不能进入细支气管内，而更小的粒子易随呼吸呼出。但是，粒子的粒径范围在0. 5~7ym 时会产生很高的表面自由能，药物粉体极易聚集成团，流动性差，并且在吸入过程中难以解 吸，从而降低了药物的疗效。常规的制剂手段是在药物中加入载体改善药物粒子间的聚集 现象，同时通过加入一定量粒径更小的载体细粉修饰载体表面粗糙程度，使得药物吸入后 不会束缚在载体上，能够在吸气循环中释放。本发明公开的辛伐他汀干法吸入剂，除了添加 小粒径载体，还出人意料地发现，将辛伐他汀制备成环糊精包合物通过喷雾干燥制备成脂 质体细粉后，细粉微粒圆整光滑，使得其不易被吸附于载体表面，更有利于改善粉体流动性 及药物释放能力，从而提高雾化给药的有效部位沉积量。
[0017] 所述辛伐他汀干粉吸入剂还包括药学上可接受的辅料，所述辅料包括但不限于抗 氧化剂和载体，优选为抗氧化剂和载体。
[0018] 药物的性质、药物细粉的粒子表现形态、载体的形态、表面电荷及粒径、药物与载 体加入比例和混合方法等均可以对干粉气雾剂的性能产生影响，制剂中各个参数的相互作 用必须深入的研究以获得一个高性能的干粉吸入剂产品。本发明出人意料地发现，将辛伐 他汀通过喷雾干燥法制备辛伐他汀环糊精脂质体细粉，制得的细粉呈球形或类球形，该细 粉与含不同粒径的乳糖载体混合后，可获得雾化效果好、沉积性能高的干粉吸入剂。在本发 明中，所述载体选自糖类、氨基酸、卵磷脂和磷脂酰胆碱中的一种或多种，优选乳糖，所述乳 糖优选包括90wt%~95wt% D9。粒径为60ym~90ym的乳糖粗粉和5wt%~IOwt% D9。 粒径为5ym~15ym的乳糖细粉