一种治疗消化性溃疡的药物艾普拉唑钠组合物冻干粉针剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化性溃疡的药物艾普拉唑钠组合物冻 干粉针剂。
【背景技术】
[0002] 艾普拉唑，又名IY-81149,是由韩国一洋制药公司研制的一种不可逆型的新型质 子栗抑制剂，其抑制幽门螺杆菌（HP)作用比奥美拉唑强，有效剂量仅为奥美拉唑的1/4， 不易产生抗药性，且毒副作用不明显；艾普拉唑与原有同类产品相比，已在不同程度上克 服了原有同类产品在引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹等方面 的缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良（GERD)及其他酸相关性疾病的疗效， 且起效更快，抑酸效果更好，tl/2更长，能持续抑酸及控制夜间酸分泌；其代谢对CYP2C19 的依赖性小，受酶基因多态性影响小。半衰期长，全天维持较高的抑酸水平，胃pH>4的 时间明显延长，有效减少夜间酸突破的现象；疗效不受肝细胞内细胞色素同工酶CYP2C19 代谢多态性影响的药物，个体差异小；其是治疗包括胃、十二指肠溃疡，反流性食管炎和 Zollinger-Ellisonsyndrome综合症在内的与胃酸分泌相关疾病治疗的强效药。
[0003] 艾普拉唑是丽珠集团2007年全球首家上市的新型强效质子栗抑制肠溶片，适用 于十二指肠溃疡和反流性食管炎。其抑酸活性是奥美拉唑的4倍以上，奥美拉唑肠溶制剂 的日服量为40mg，艾普拉唑则只需5-10mg;半衰期长，体内作用时间长，不经过CYP2C19代 谢，也很少通过CYP3A4酶代谢，对不同基因型患者无个体差异；不良反应更少。为适应消化 道出血的患者，发挥艾普拉唑抑酸作用强的特点，使胃内pH迅速达到6以上，止血因子快 速起效。
[0004] 艾普拉唑呈弱碱性，在光、热、水、氧、酸性条件下稳定性很差，现有的解决艾普拉 唑稳定性问题的途径主要包括改变剂型或改变药物的晶型。
[0005] 中国专利CN102038648B公开了一种治疗消化性溃疡的注射剂以及制备方法，所 选的活性成分为艾普拉唑钠。该制剂由艾普拉唑钠、赋形剂、抗氧剂和/或金属离子螯合剂 组成，其中上述各组分质量分数比为艾普拉唑1份，赋形剂1-30,抗氧剂0-10份和/或金 属离子螯合剂〇_〇. 3份。有效改善了艾普拉唑钠酸性条件下稳定性差的问题。但是，该发 明专利处方中加入硫代硫酸钠，增加了药物对血管刺激性的风险。同时根据实际生产可知， 在保证药物疗效、复溶性以及产品外观的基础上，辅料的种类与用量越少越好，不但有利于 降低相应的毒副作用，增加药物的安全性，还可以节约生产成本。
[0006] 专利CN101687848B公开了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾 普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶剂中溶解度最低，但热动力学最稳定的一种晶型；其 它四种晶型是由晶型A通过不同的方法衍生而得。晶型F与晶型A相比，更易溶于水性 溶剂，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用来制备长效药物成分。其中描述了 晶型A的制备方法：3%NH40H/氰化甲烷（MeCN) (6. 00kg，15. 0份）装入烧瓶中，调节温 度至5°C(2-8°C)，加入艾普拉唑（0. 400kg)，搅拌1小时，滤去滤液，滤饼用3%NH40H/ 氰化甲烷（MeCN) (2X0. 400kg，2X1. 00份）漂洗。滤饼装入烧瓶，加入0. 5 %NH40H/Et0H(0. 200kg，0. 500份）并在20-25°C下减压浓缩，直到没有馏出物。再向烧瓶中加入 0. 5%NH40H/Et0H(1.00kg，2. 50 份），以及二氯甲烷（2. 40kg，6. 00份）。得到的溶液在 20-25°C下减压浓缩至ca. 1. 2L(3. 00 量）。再加入 0? 5%NH40H/Et0H(0. 200kg，0? 500 份）， 调节至 5°C(2-8°C)，搅拌 45 分钟。滤去滤液后用 0? 5%NH40H/Et0H(0. 200kg，0. 500 份）， Et0H(0. 200kg，0.500 份）和MTBE(2X0. 200kg，2X0. 500 份）漂洗。滤饼干燥2 小时，再 在最高温度为53°C条件下真空干燥92小时，即得外消旋艾普拉唑晶型A。
[0007] 专利CN103172618A公开了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制备方法：将艾 普拉唑溶解在卤代烷烃和无水甲醇的混合溶剂中，再将上述溶剂缓慢加入乙醚溶剂中，搅 拌直至析出晶体，晶体析出温度为25°C，其中所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷中的一 种，卤代烷烃和乙醚的体积比为1:25-10,卤代烷烃和无水甲醇的体积比为1:1。
[0008] 专利CN104370886A公开了艾普拉唑晶型M，其中描述了M晶型的制备方法：1) 将l_2g艾普拉唑溶于5-20mL氯仿中；2)将上述溶液在30°C以下减压蒸干，蒸干后加入 5-40mL乙酸乙酯，溶解，搅拌，析晶至少20分钟；3)将晶体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤， 20-35°C干燥，得到艾普拉唑M晶型。
[0009] 但是上述晶型仍存在药效较低、稳定性较差的问题，本发明人从艾普拉唑钠固体 化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种艾普拉唑钠化合物晶体，经过 试验惊喜地发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临 床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂药效及生物利用度高，稳定性好， 与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0010] 本发明的发明目的在于提供一种治疗消化性溃疡的药物艾普拉唑钠组合物冻干 粉针剂。
[0011] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗消化性溃疡的药物艾普拉唑钠组合物冻干粉针剂，包括艾普拉唑钠和赋形 剂，所述的艾普拉唑钠为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 不。
[0012] 作为优选，以重量份计，所述组合物由1重量份的艾普拉唑钠、9-11重量份的赋形 剂组成。
[0013] 作为优选，以重量份计，所述组合物由1重量份的艾普拉唑钠、10重量份的的赋形 剂组成。
[0014] 作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 取本发明艾普拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值， 然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为艾普拉唑钠重量的150倍，然后用活性 炭粗滤，依次经1. 0ym，0. 45ym，0. 22ym的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含 量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-50°C的冻干箱中，冷冻干燥，压塞出箱，乳盖。
[0015] 作为优选，所述赋形剂为低分子右旋糖苷。
[0016] 作为优选，所述的冷冻干燥为：先在_50°C预冻2小时，然后在-40°C条件下减压真 空干燥13小时，最后在30°C高温干燥6小时。
[0017] 作为优选，所述调节pH为8.0~9.0。
[0018] 本发明组合物中的艾普拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤： 1)将二甲基甲酰胺与异丙醇以1:4的体积比配制成混合溶液A; 2 )取艾普拉唑钠原料药，加入步骤1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体 积与艾普拉唑钠的质量的比为l〇ml:lg，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.l%g/ml活 性炭脱色、过滤，得到澄清溶液； 3) 将异丙醚和二氯甲烷以1: 4. 5的体积比配制成混合溶液B; 4) 室温下，在功率为0. 8KW的超声场下向步骤2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的5倍，加毕关闭超声场，降温至-5°C，静置 4小时，析出晶体，经干燥得到所述的艾普拉唑钠化合物。
[0019]下面对本发明的技术方