使用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗淋巴瘤的方法
【专利说明】使用噻吩并三唑并二氮杂草化合物治疗淋巴瘤的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及使用药学上可接受量的包含噻吩并三唑并二氮杂罩化合物的组合物 治疗B-细胞恶性肿瘤和T-细胞恶性肿瘤的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 经由染色质结构重构，含布罗莫结构域（bromodomain)的蛋白质在基因表达调节 中起到重要的作用。使用BRD2/3/4的抑制剂（布罗莫结构域和外末端（BET)家族的成员）， 已在急性和慢性血液学恶性肿瘤（包括B-细胞和T-细胞恶性肿瘤）中报道抗肿瘤活性。 B-细胞恶性肿瘤（也称为B-细胞赘生物或B-细胞淋巴瘤）为当B-细胞过度生产或为恶 性时出现的肿瘤。B-细胞恶性肿瘤包括例如扩散大B-细胞淋巴瘤（DLBCL)、皮质（mantel) 细胞淋巴瘤（MCL)、脾边缘区淋巴瘤（SMZL)和多发性骨髓瘤（MM)。T-细胞恶性肿瘤（例如 间变性大T-细胞淋巴瘤）为代表T淋巴细胞的恶性转化的淋巴赘生物的异质组。本公开 呈现治疗某些B-细胞恶性肿瘤和T-细胞恶性肿瘤的方法。
[0004] 发明概述
[0005] 在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的组合物以 治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述组合物包含式1表示的噻吩并三唑 并二氮杂罩化合物：
[0006]
(D
[0007] 其中&为碳原子数为1-4的烷基，R2为氢原子；卤素原子；或被卤素原子或羟基 任选取代的碳原子数为1-4的烷基，R3为卤素原子；被卤素原子、碳原子数为1-4的烷基、 碳原子数为1-4的烷氧基或氰基任选取代的苯基；，其中R5为氢原子或 碳原子数为1-4的烷基，m为0-4的整数，和R6为被卤素原子任选取代的苯基或吡啶基； 或一NR7-C0-(CH2)n-Rs，其中&为氢原子或碳原子数为1-4的烷基，n为0-2的整数，和 R8为被卤素原子任选取代的苯基或吡啶基，和1?4为--(CH2)a-C0--NH-R9，其中a为1-4的 整数，和R9为碳原子数为1-4的烷基；碳原子数为1-4的羟烷基；碳原子数为1-4的烷氧基； 或被碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、氨基或羟基任选取代的苯基或吡啶 基，或一(CH2)b-COORi。，其中b为1-4的整数，和&。为碳原子数为1-4的烷基，或其药学上 可接受的盐或其水合物或溶剂化物。
[0008] 在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含噻吩 并三唑并二氮杂罩化合物的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所 述化合物独立地选自：（i) (S)-2-[4-(4-氯苯基）-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1， 2,4]三唑开-[4,3-a] [1，4]二氮杂罩-6-基]-N-(4-羟基苯基）乙酰胺或其二水合物， (ii)⑶-{4-(3'-氰基联苯-4-基）-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑 并[4,3-a] [1，4]二氮杂罩-6-基}乙酸甲酯，（iii) (S)-{2,3,9-三甲基-4-(4-苯基氨基 苯基）-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑并[4,3-a] [1，4]二氮杂罩-6-基}乙酸甲酯；和 (iv) (S) - {2, 3,9_ 二甲基 _4-[4_ (3_ 苯基丙醜基氛基）苯基]-6H-喔吩并[3, 2-f_] [1，2， 4]三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮杂罩-6-基}乙酸甲酯。
[0009] 在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的组合物 治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述组合物包含具有式2的结构的 (S)-2-[4-(4-氯苯基）-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑并 _[4,3_a] [1， 4]二氮杂罩-6-基]-N-(4-羟基苯基）乙酰胺：
[0010]
[0011] 在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含式1 表示的噻吩并三唑并二氮杂罩化合物的组合物治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的 方法，其中所述患者为人。
[0012] 在使用药学上可接受量的式（1)治疗B-细胞恶性肿瘤的一个实施方案中，B-细 胞恶性肿瘤包括扩散大B-细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。在使用药学上可接受量的式（1) 治疗T-细胞恶性肿瘤的另一实施方案中，T-细胞恶性肿瘤包括间变性大T-细胞淋巴瘤。
[0013] 在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的组合物 治疗B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿瘤的方法，所述组合物包含具有式2的结构的 (S)-2-[4-(4-氯苯基）-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑并 _[4,3_a] [1， 4]二氮杂罩-6-基]-N-(4-羟基苯基）乙酰胺：
[0014]
[0015] 在一个实施方案中，本发明提供了一种通过给予患者药学上可接受量的包含式2 表示的噻吩并三唑并二氮杂罩化合物的组合物治疗患者B-细胞恶性肿瘤或T-细胞恶性肿 瘤的方法，其中所述患者为人。
[0016] 在使用药学上可接受量的式（2)治疗B-细胞恶性肿瘤的一个实施方案中，B-细 胞恶性肿瘤包括扩散大B-细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。在使用药学上可接受量的式（2) 治疗T-细胞恶性肿瘤的另一实施方案中，T-细胞恶性肿瘤包括间变性大T-细胞淋巴瘤。
[0017] 附图简述
[0018] 当结合附图阅读时，将更好地理解前述概述以及以下本发明的详述。
[0019]图 1 说明在DLBLC细胞系（DoHH2、U-2932、Karpas422、SU-DHL-6 和Val)中通过 各种浓度的式2诱导的细胞周期变更。X-轴，细胞系。Y-轴，在每一个细胞周期阶段中细 胞的百分数。
[0020] 图2A-2C说明在暴露于式248小时后，细胞衰老在DoHH2DLBLC细胞系和L-82ALCL 细胞系中的诱导。Y-轴为对半乳糖苷酶阳性的细胞的百分数。
[0021] 图 3A和 3B说明在DLBCL细胞系（SU-DHL-2、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、 SU-DHL-7、Val、0CI-Ly7、U-2932、DoHHjPKarpas422)中，BRD2、BRD3 和BRD4 的表达水平。 X-轴，细胞系。Y-轴，mRNA量，相对于GAPDH。
[0022] 图 4A和 4B说明在ALCL细胞系（MAC1、FE-PD、Karpas299、SU-DHL-1、SUPM-2、 L82、JB6和TS)中，BRD2、BRD3和BRD4的表达水平。X-轴，细胞系。Y-轴，mRNA量，相对于 GAPDH〇
[0023] 图 5A-5F说明在DLBCL细胞系（SU-DHL-2、0CI-Ly3、U-2932、DoHH2、Karpas422 和 SU-DHL-6)中，在提高剂量的式2后，MYCmRNA水平。X-轴，细胞系。Y-轴，mRNA量，相对 于未经处理的样品。
[0024]图 6A-6D说明在ALCL细胞系（L82、Karpas299、FE-H)和SU-DHL-1)中，在提高剂 量的式2后，MYCmRNA水平。X-轴，细胞系。Y-轴，mRNA量，相对于未经处理的样品。
[0025] 图7A-7C说明在1iiM式2暴露两小时后，接着洗净后，对于DLBCL细胞系（DoHH2、 Karpas422 和SU-DHL-2)的MYCmRNA水平。
[0026] 图8A-8C说明在使用IC50剂量的式2进行24小时的处理后，接着洗净后，式2对 DLBCL细胞系（DoHH2、U-2932和SU-DHL-6)的增殖的影响。
[0027] 图9A-9B说明在提高式2的剂量后，在ABC-DLBCL细胞系（SU-DHL-2和U-2932) 中的NFkB靶向mRNA水平（IRF4、A20、BIRC3)。X-轴，细胞系。Y-轴，倍数变化，相对于未 经处理的样品。
[0028] 发明详述
[0029]在一个实施方案中，本发明提供了一种使用药学上可接受量的包含噻