一种含有盐酸普拉克索的口服固体组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸普拉克索的口服固体组合物及 其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 帕金森病（Parkinson'sdisease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，老年人 多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上 人群ro的患病率大约是1. 7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有 家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine,DA)能神经元的变性死 亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不 清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与ro多巴胺能神经元的变性死 亡过程。
[0003] 盐酸普拉克索是一种非麦角类衍生物，高度选择性地作用DA-2受体，早期可 以单独使用治疗帕金森病，晚期可与多巴胺合用治疗帕金森病。盐酸普拉克索由德国 BoehringerIngelheim公司开发，1997年5月10日FDA批准盐酸普拉克索上市，商品名 Mirapex，在美国由BoehringerIngelheim公司与Pharmacia公司共同销售。它是FDA在 20世纪90年代中首次批准用于帕金森的药物，该药目前已在全球超过50个国家使用，并已 于2007年在我国上市。盐酸普拉克索结构式如下：
[0004] 盐酸普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，与多巴胺受体D2亚家族结合有高度选 择性和特异性，并具有完全的内在活性，对其中的D3受体有优先亲和力。盐酸普拉克索通 过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动障碍。动物试验显示盐酸普拉克索抑 制多巴胺的合成，释放和更新。
[0005] 盐酸普拉克索治疗不安腿综台征的作用机理尚未明确。神经药理学证据提示可能 与多巴胺能系统有关。
[0006] 本品最早上市的是日服3次的普通制剂，由于患者服药困难，依从性差。另外，连 续刺激多巴胺受体从而长效缓解症状，是治疗帕金森症的基本要求。因此，国外又上市了日 服1次的普通缓释制剂。
[0007] 由于盐酸普拉克索普通片和缓释制剂是非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受 到病人体内胃肠液等因素的影响，故其血药浓度仍有较大的波动，难以控制和预料，具有一 定的不确定性，其有效作用持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异大，具有不可控 性。
[0008] 渗透栗型控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制 剂技术。
[0009] 单室渗透栗（elementaryosmoticpump,E0P)是渗透栗控释片的第一代产品，也 是各种类型渗透栗片的基础。该渗透栗片的结构为水溶性药物（溶解度5%~10% )及具 高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成一固体片芯，外包一层控速半渗透膜，然后用激 光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片 芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故此种片剂膜内的溶液 为高渗溶液，渗透压可达4053~5066kPa，而体内渗透压仅为760kPa。由于膜内外存在大 的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续栗出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直 到片芯的药物溶尽。
[0010] 片芯中药物未完全溶解时，释药速率按恒速进行，当片芯中药物浓度逐渐低于饱 和浓度，释药速率也逐渐下降至零。控制水的渗入速率即可控制药物的释放速率，而水的渗 入速率取决于膜的通透性能和片芯的渗透压。一般EOP产品中有60~80%或更多的药物 是以恒定速率释放，而且往往在零级释放前有30~60min的时滞。此种渗透栗片因片芯中 含有提高渗透压的盐或糖，打孔后可吸湿，故常在开过释药孔的渗透栗片外面包上薄膜防 潮。
[0011] 中国专利201110060788. 1提供了一种盐酸普拉克索渗透栗型控释片，包括含药 层和助推层。含药层由药物、促渗透活性物质和其他辅料组成；助推层由亲水膨胀聚合物、 促渗透活性物质和其他辅料以及染色剂组成，再在双层片外以乙基纤维素-聚维酮为半透 膜进行包衣，并在含药层用激光打一小孔，可选地进行薄膜包衣。
[0012] 此专利所述渗透栗片工艺复杂，需要压制双层片剂，普通片剂设备无法满足要求。
【发明内容】
针对上述现有技术的缺陷，发明人经过深入研究，得到一种处方和工艺简单，稳定性和 重现性更好的含有盐酸普拉克索的口服固体组合物。并给出制备工艺将其制备成单室渗透 栗片剂。从而实现盐酸普拉克索口服后，药物以零级动力学恒速释放，从而避免现有市售盐 酸普拉克索普通片和缓释片的非恒速释药，减少药物血药浓度波动。
[0013] 该药物组合物的制备方法，方法简单，稳定好，易于工业化生产。
[0014] 本发明所述组合物以盐酸普拉克索为主药成分，由水溶性固体分散剂，半透膜包 衣剂，渗透压促进剂，助渗剂，填充剂，粘合剂，润滑剂，普通薄膜包衣剂组成，可经过如下 步骤进一步制备成渗透栗控释片剂： 1) 取盐酸普拉克索，水溶性固体分散剂，依次溶解于纯化水中，干燥得含有盐酸普拉克 索的缓释固体分散体； 2) 取步骤1)所得固体分散体，与渗透压促进剂，填充剂，助渗剂，混合均匀，加入粘合 剂，湿法制粒，干燥，整粒，得压片中间体； 3) 取步骤2)所得压片中间体，加入润滑剂，混合均匀，压片，得盐酸普拉克索素片； 4) 取步骤3)所得盐酸普拉克索素片，以半透膜包衣剂进行包衣，并在包衣片的一侧打 孔，得盐酸普拉克索渗透栗片剂； 5) 取步骤4)所得盐酸普拉克索渗透栗片剂，以普通薄膜包衣剂进行包衣，得成品； 其特征在于，所述水溶性固体分散剂为聚乙烯吡咯烷酮K30,所述半透膜包衣剂为醋酸 纤维素与聚乙二醇400的混合物，质量比优选7:1。
[0015] 如上所述渗透栗包衣片剂，每片含有盐酸普拉克索（以普拉克索计）0.5mg~ 2.Omg，其中渗透压促进剂选自氯化钠，果糖，甘露醇的一种或几种，优选氯化钠；助渗剂选 自聚环氧乙烷，卡波姆，羟丙甲纤维素中的一种或几种，优选聚环氧乙烷；填充剂优选微晶 纤维素，粘合剂优选纯化水；润滑剂优选硬脂酸镁。
[0016] 本发明所述包衣片剂处方如下：
[0018] 制备工艺如下： 1) 取盐酸普拉克索，聚乙烯吡咯烷酮K30,依次溶解于纯化水中，干燥得含有盐酸普拉 克索的缓释固体分散体； 2) 取步骤1)所得固体分散体，与氯化钠，微晶纤维素，聚环氧乙烷，混合均匀，加入纯 化水适量，湿法制粒，干燥，整粒，得压片中间体； 3) 取步骤2)所得压片中间体，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，得盐酸普拉克索素片； 4) 以醋酸纤维素，聚乙二醇400按质量比7:1溶解于丙酮中，制备半透膜包衣剂，对步 骤3)所得盐酸普拉克索素片进行包衣，包衣增重10% -15%，并在包衣片的一侧打孔，孔径 约0. 4mm，得盐酸普拉克索渗透栗片剂； 5) 取步骤4)所得盐酸普拉克索渗透栗片剂，以普通薄膜包衣剂进行包衣，包衣增重 4%-6%； 6) 取步骤5)所得包衣片，以PVC/铝箱进行包装，得成品。
[0019] 本发明为克服盐酸普拉克索普通片剂及缓释片剂非恒速释药的缺陷，研究开发了 盐酸普拉克索控释制剂，同时为了克服原料药盐酸普拉克索在制剂中含量低，不易混合均 匀的缺陷，先将原料药制备成固体分散体。最后从防潮角度考虑，在半透膜包衣之后，包覆 普通薄膜衣。
[0020] 所得盐酸普拉克索控释片制备方法简单，可采用常规制备方法生产具有容易产业 化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。通过如下实验进一步说明本发明专利申 请。实验一：辅料相容性试验
[0021] 将盐酸普拉克索原料药；盐酸普拉克索原料药分别与固体分散剂聚乙烯吡咯烷酮 K30,渗透压促进剂氯化钠，果糖，甘露醇，助渗剂聚环氧乙烷，卡波姆，羟丙甲纤维素，填充 剂微晶纤维素，一水乳糖，按照重量比1:5,混合均匀，盐酸普拉克索原料药与润滑剂硬脂酸 镁按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C， D，E，F，G，H，I，J，K。
[0022] 将上述样品分别置60°C，RH20% ±5%;相对湿度RH90±5%;照度4500Lx±500Lx， RH20% ±5% ;强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测盐酸普拉克索含量及 有关物质。检测数据如下表所示。
[0023]表1盐酸普拉克索原料药与待选辅料相容性实验结果（60°C，RH20 % ± 5 % )
[0024] 表2盐酸普拉克索原料药与待选辅料相容性实验结果（RH90 ± 5 % )
[0025] 从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药盐酸普拉克索在高温，高湿，条件下 存储，与盐酸普拉克索原料药相比，无明显变化。即盐酸普拉克索与固体分散剂聚乙烯吡咯 烷酮K30,渗透压促进剂氯化钠，果糖，甘露醇，助渗剂聚环氧乙烷，卡波姆，羟丙甲纤维素， 填充剂微晶纤维素，一水乳糖，与润滑剂硬脂酸镁相容性良好，可以与上述辅料在固态状态 下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，但是从实验结果同样看出，氯化钠，聚环氧乙烷 优于其他待选辅料，故优选氯化钠作为渗透压促进剂，优选聚环氧乙烷作为助渗剂，同时考 虑到片剂成型，优选微晶纤维素为填充剂。 实验二：处方筛选实验
[0026] 通过如下实验进一步筛选了处方中各辅料的用量。
[0027]表2 :处方研究情况（1000片投料量）
[0028]制备工艺如下： 1) 取聚乙烯吡咯烷酮K30,盐酸普拉克索，依次溶解于纯化水中，干燥得含有盐酸普拉 克索的缓释固体分散体； 2) 取步骤1)所得固体分散体，与氯化钠，微晶纤维素，聚环氧乙烷，混合均匀，加入纯 化水适量，湿法制粒，干燥，整粒，得压片中间体； 3) 取步骤2)所得压片中间体，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，得盐酸普拉克索素片； 4) 以醋酸纤维素聚乙二醇400按质量比7:1溶解于丙酮中，制备半透膜包衣剂，对步骤 3)所得盐酸普拉克索素片进行包衣，包衣增重10% -15%，并在包衣片的一侧打孔，孔径约 0. 4mm，得盐酸普拉克索渗透栗片剂。
[0029] 筛选结果： 1. 处方1，3, 5, 7成形性良好，溶出性质良好； 2. 处方2, 4由于氯化钠用量较多，压片过程中由于氯化钠密度较大，物料出现分层现 象，导致最终所得素片含量不均； 3. 处方6,8调整了助渗剂聚环氧乙烷的用量，导致溶出最终渗透栗控释片剂溶出性质 不佳。
[0030] 实验三：控释片溶出实验 按上述处方1，处方3,处方5,处方7并包薄膜衣分别制备盐酸普拉克索控释片样品，并 测定其溶出行为。盐酸普拉克索素片处方如下：
[0031] 制备工艺如下： 1) 取盐酸普拉克索，聚乙烯吡咯烷酮K30,依次溶解于纯化水中，干燥得含有